갑상선수질암은 갑상선 소포곁(parafollicular) C세포에서 발생하는 신경내분비 악성 종양으로 특징적으로 칼시토닌을 분비한다. 혈중 칼시토닌은 갑상선수질암의 중요한 종양지표이며, 갑상선수질암의 진단, 수술범위의 결정, 예후 및 추적관리에서 중요한 역할을 한다. 갑상선수질암의 진단에 있어 칼시토닌은 정확도가 높은 검사이며, 17개 관련 연구를 종합한 메타분석에 따르면 민감도 및 특이도가 각각 99%였다.¹⁾

하지만 병리학적으로는 수질암에 합당한 소견을 보이면서 혈중 칼시토닌 수치는 정상인 증례가 드물게 보고되고 있으며, 이를 칼시토닌 음성 갑상선수질암(calcitonin negative medullary thyroid cancer)이라고 한다. 저자는 세침흡인검사에서 갑상선수질암이 의심되어 수술 전 칼시토닌을 두 차례 측정하였지만 정상이었고, 수술 후 최종 병리조직검사에서 갑상선수질암으로 진단받은 예를 경험하여 보고하는 바이다.

44세 여자가 우연히 발견된 우측 갑상선결절로 세침흡인검사 후 갑상선수질암이 의심되어 내원하였다. 환자는 제2형 당뇨병으로 경구 혈당강하제 복용 외 특별한 과거력은 없었다. 어머니가 갑상선 양성 결절로 수술한 가족력이 있었다. 본원에서 시행한 칼시토닌은 5.9 pg/mL (정상: 0-10), 암배아항원(carcinoembryonic antigen, CEA)은 1.9 ng/mL (정상: 0-7)로 정상 범위였다. 갑상선 초음파에서, 우측 중간엽에 1.0×0.7×1.2 cm 크기의 미세분엽(microlobulation)을 동반한 K-TIRADS 5의 저에코 병변이 관찰되었다(Fig. 1). 혈중 칼시토닌이 정상이어서, 위양성을 우려하여 본원에서 다시 시행한 세침흡인검사에서도 동일하게 갑상선수질암이 의심되었다. 수술 전 칼시토닌과 암배아항원을 다시 한번 측정하였고 4.4 pg/mL, 1.7 ng/mL로 이전과 유사하게 정상 범위였다. 칼시토닌과 암배아항원이 정상 범위였지만 갑상선수질암이 의심되어 수술 중 동결 절편(frozen section) 조직검사를 시행하였고, 동일하게 갑상선수질암이 의심되어 갑상선전절제술과 예방적 중심 림프절곽청술을 시행하였다.

현재까지 칼시토닌 음성 수질암에 대하여 두 개의 체계적 문헌고찰이 보고되었다. 2015년 Trimboli 등²⁾은 11개의 연구에서 18례의 환자를 보고하였고, 2019년 Gambardella 등³⁾은 19개의 연구에서 49례의 환자를 보고하였다. 하지만 크기에 대한 언급이 없거나 1 cm 이하인 경우도 포함되어 있었으며, 칼시토닌에 대한 면역염색이 없거나 음성인 경우도 포함되어 있어 칼시토닌 음성 수질암의 진단 기준이 일정하지 않았다. 2011년 Chernyavsky 등⁴⁾은 칼시토닌의 면역염색에 음성인 갑상선종양을 칼시토닌 음성 신경내분비종양(calcitonin-negative neuroendocrine tumor)으로 명명하였다.

칼시토닌 음성 갑상선수질암의 발생 기전을 정리하면 다음과 같다. 첫째, 크기가 작은 갑상선수질암에서 정상 혈중 칼시토닌 농도가 나타나는 것이 가능하다. 수술 전 칼시토닌 수치는 종양부담(tumor burden)을 나타내며, 종양 크기와 비례한다고 알려져 있다. 칼시토닌 100 pg/mL를 기준으로 이보다 작을 때 평균 수질암의 크기는 3 mm인 반면, 100 pg/mL보다 클 때 평균 크기는 20 mm로 보고되었다.⁵⁾ 또한 크기가 1 cm 이하의 수질암 86례 중 8례(9.3%)에서 정상 칼시토닌을 나타낸다고 보고되었다.⁶⁾ 국내에서 보고한 칼시토닌 음성 갑상선수질암 19례의 평균 크기는 6.8 mm였다.⁷⁾ 따라서 크기가 1 cm 이하로 작은 수질암에서는 정상 칼시토닌이 가능함을 고려해야 한다. 본 증례의 크기는 1.2 cm이었으며, 종양부담이 낮은 편에 속하지는 않는다고 생각되었다.

두 번째는 후크 효과(hook effect)이다. 이는 분석 항체에 비해 아주 높은 종양부담으로 인하여 아주 높은 칼시토닌이 분비될 때 항체와의 복합체 형성을 방해하여 검사가 과소 평가되는 현상이다. 최근 시행되는 면역화학형광측정검사에는 거의 나타나지 않으며, 본 증례는 종양부담이 아주 높지 않기 때문에 해당되지 않을 것으로 생각되었다. 하지만 종양이 크고, 림프절 전이가 심한 수질암에서 칼시토닌이 낮으면 후크 효과를 의심해 볼 수 있고, 이 경우는 검체를 희석하여 검사하면 후크 효과로 인한 위음성을 피할 수 있다.⁸⁾

셋째는 갑상선수질암과 병리학적으로 유사한 종양일 가능성이다. 수질암과 감별이 필요한 종양으로는 유리질소주형선종(hyalinizing trabecular adenoma)과 갑상선내 부갑상선 종양(intrathyroidal parathyroid tumor)이나 갑상선 부신경절종(thyroid paraganglioma)과 같은 갑상선의 신경내분비종양이 있다.⁹⁾ 이들의 감별을 위해서는 면역조직화학염색이 필수적이다. 유리질소주형선종의 경우 칼시토닌 염색에 음성이며, 특징적으로 세포질의 말단부와 세포막에 MIB-1 양성 염색 소견을 나타낸다. 부갑상선 종양의 경우 부갑상선호르몬에 대한 항체에 염색 소견을 나타낸다. 갑상선 부신경절종은 수질암과 같은 내분비 종양이기 때문에 신경내분비 종양지표인 크로모그라닌 A, 시냅토파이신, 뉴런 특이적 에놀라제(neuron specific enolase, NSE)에 양성이지만, 갑상선수질암에서 관찰되는 칼시토닌이나 암배아항원, TTF-1에는 음성이고 S100에는 양성인 특징이 있다. 매우 드물게 부신경절과 수질암의 병리적 특징을 동시에 보이는 종양이 보고되었는데, 모두 혈중 칼시토닌은 증가되어 있었지만, 부신경종양과 같이 지지세포(sustentacular cell)에서 S100 양성인 특징이 있었다.¹⁰⁾ 본 증례에서는 크로모그라닌 A, 시냅토파이신, 뉴런 특이적 에놀라제와 같은 신경내분비 종양지표에 양성 소견이었으며, 칼시토닌, 암배아항원, TTF-1에 양성소견, S100에 음성소견을 보여 갑상선수질암으로 진단할 수 있었다.

넷째는 아직 정확한 기전은 밝혀져 있지 않지만 칼시토닌의 생성이나 분비에 장애가 발생할 수 있다. 특히 수질암 세포의 역분화(dedifferentiation) 과정에서 칼시토닌 음성 수질암이 발생할 수 있으며, 이 경우 칼시토닌의 면역염색이 감소하면서, 나쁜 예후와 연관이 있을 수 있다. 하지만 최근 보고에 따르면 칼시토닌 음성 수질암은 매우 다양한 예후를 보이며, 칼시토닌의 면역염색보다는 종양의 분화도 및 Ki-67지수가 예후와 밀접한 관련이 있다.¹¹⁾ 본 증례에서는 분화가 좋고 매우 낮은 Ki-67지수를 가졌으며, 양호한 예후를 보였다. 마지막으로 칼시토닌은 실온에서 반감기가 15-40분으로 짧기 때문에 검사가 지연됨에 따라 분해되면서 낮은 검사치를 보일 수 있다.¹²⁾

현재까지 수질암에 대한 미국갑상선학회(American Thyroid Association, ATA) 권고안¹³⁾이나 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 또는 유럽종양학회(European Society of Medical Oncology, ESMO) 가이드라인에서 칼시토닌 음성 수질암에 대하여 정리된 내용은 찾을 수 없었다. 하지만 칼시토닌이 수질암의 진단, 치료, 예후에 매우 중요한 역할을 하고 있기 때문에, 칼시토닌이 정상인 수질암에서 여러 가지 임상적 어려움이 있다.

혈중 칼시토닌이 정상이기 때문에 칼시토닌의 전구물질인 프로칼시토닌(procalcitonin)이나 암배아항원이 대체지표로 사용될 수 있다.¹⁴⁾ 염증 정도를 평가하기 위하여 임상에서 많이 이용되고 있는 프로칼시토닌은 수질암 진단에도 유용하며 반감기가 24시간으로 칼시토닌보다 안정적이다.³⁾ 칼시토닌 음성 수질암에서 프로칼시토닌이 증가한 보고¹⁵⁾가 있으며, 칼시토닌 음성 수질암의 재발에서 증가한 보고¹⁶⁾가 있어 프로칼시토닌은 칼시토닌 음성 수질암의 진단과 추적검사에 유용하다. 하지만 본 증례에서는 수술 전 프로칼시토닌의 진단적 유용성을 인지하지 못하여 측정하지는 못하였다. 암배아항원은 수질암의 진단에 특이적이지 않으나 추적검사에는 유용하며, 특히 칼시토닌에 비하여 암배아항원이 증가하면 나쁜 예후를 나타낸다. 칼시토닌 음성 수질암에서 암배아항원이 증가한 보고가 있어 진단과 추적검사에 유용하다.¹⁴⁾ 신경내분비종양에서 증가하는 혈중 크로모그라닌 A 또는 뉴런 특이적 에놀라제도 대체지표로 고려해볼 수 있으나 칼시토닌 음성 수질암에서 증가한 보고가 없어 유용성은 확인되지 않았다.

칼시토닌 음성 수질암의 치료는 완전한 수술적 제거로 일반적인 수질암의 치료와 다르지 않다. 본 증례와 같이 수술 전에 수질암이 의심되는 경우는 갑상선전절제와 예방적 림프절절제술이 필요하다. 엽절제술 후 수질암으로 진단받은 경우 ATA 권고안에 따르면 RET 유전자 돌연변이가 없고, 혈중 칼시토닌이 정상이며, 영상의학검사에서 잔존암이 의심되지 않으면 추가적인 수술이 필요하지 않다. 하지만 수술 전 혈중 칼시토닌이 정상인 칼시토닌 음성 수질암의 경우는 칼시토닌이 진단적 역할을 할 수 없기 때문에 영상의학검사에 좀 더 의존하게 되고, 완전절제술과 같은 적극적인 수술이 필요할 수 있다.

수질암의 추적검사에서 칼시토닌과 암배아항원이 매우 유용하나, 일반적으로 칼시토닌 음성 수질암에서는 재발을 진단하는데 도움이 되지 않으며, 초음파나 전산화단층촬영과 같은 영상의학검사에 좀 더 의존하게 된다. 하지만 칼시토닌 음성 수질암의 재발에서도 추적관찰 도중에 칼시토닌이나 암배아항원의 증가가 보고되었기 때문에 앞서 설명한 프로칼시토닌과 함께 추적검사가 필요하다.¹¹⁾

본 증례는 세침흡인검사에서 수질암이 의심되었으나 수술 전 혈중 칼시토닌은 정상이었고, 수술 후 최종 조직검사에서 칼시토닌의 면역염색에서 양성을 보이는 갑상선수질암으로 진단된 예이다. 칼시토닌이 정상인 수질암은 칼시토닌을 진단, 예후 및 추적검사에 이용할 수 없기 때문에 임상적 어려움이 발생한다. 저자들은 칼시토닌 음성 갑상선수질암의 발생기전을 알아보고, 진단, 치료 및 추적검사에 도움이 되고자 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

중심 단어: 칼시토닌, 갑상선암, 수질암.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.