Korean Thyroid Association Guidelines on the Management of Differentiated Thyroid Cancers; Part III. Management of Advanced Differentiated Thyroid Cancers - Chapter 5. Treatment of Metastatic Lesions in Advanced Differentiated Thyroid Carcinoma 2024

Kyong Yeun Jung; Youngduk Seo; Ho-Cheol Kang; Sun Wook Kim; Dong Gyu Na; Young Joo Park; Young Shin Song; Dong Yeob Shin; Sang-Woo Lee; Eun Kyung Lee; Dong-Jun Lim; Yun Jae Chung; Won Gu Kim; Korean Thyroid Association Guideline Committee on the Managements of Thyroid Nodule and Cancer

doi:10.11106/ijt.2024.17.1.182

Int J Thyroidol 2024;17(1):182-187

Published online May 30, 2024; https://doi.org/10.11106/ijt.2024.17.1.182

Kyong Yeun Jung^1*, Youngduk Seo^2*, Ho-Cheol Kang³, Sun Wook Kim⁴, Dong Gyu Na⁵, Young Joo Park⁶, Young Shin Song⁷, Dong Yeob Shin⁸, Sang-Woo Lee⁹, Eun Kyung Lee¹⁰, Dong-Jun Lim¹¹, Yun Jae Chung¹², Won Gu Kim¹³, Korean Thyroid Association Guideline Committee on the Managements of Thyroid Nodule and Cancer

Department of Internal Medicine, Nowon Eulji Medical Center, Eulji University¹, Seoul, Department of Nuclear Medicine, Chungnam National University Sejong Hospital², Sejong, Department of Internal Medicine, Chonnam National University Hwasun Hospital³, Hwasun, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine⁴, Seoul, Department of Radiology, Gangneung Asan Hospital⁵, Gangneung, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital⁶, Department of Internal Medicine, Seoul National University Boramae Medical Center⁷, Department of Internal Medicine, Severance Hospital⁸, Seoul, Department of Nuclear Medicine, Kyungpook National University Chilgok Hospital⁹, Daegu, Department of Internal Medicine, National Cancer Center¹⁰, Goyang, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary’s Hospital¹¹, Department of Internal Medicine, Chung-Ang University Hospital¹², Department of Internal Medicine, Asan Medical Center¹³, Seoul, Korea

Correspondence to: Won Gu Kim, MD, PhD, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea
Tel: 82-2-3010-5883, Fax: 82-2-3010-6962, E-mail: wongukim@amc.seoul.kr

*These two authors contributed equally to this work.

Received May 4, 2024; Accepted May 20, 2024.

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract: Only a small percentage of patients (2-5%) with differentiated thyroid cancer (DTC) exhibit distant metastasis at the initial diagnosis or during the disease course. The most common metastatic sites of DTC are the lungs, followed by the bones. Radioactive iodine (RAI) therapy is considered the primary treatment for RAI-avid distant metastatic DTC. Depending on the characteristics of metastatic lesions, local treatment such as surgical resection, radiofrequency ablation, and external beam radiation therapy may be considered for some patients with metastatic DTC. Slowly growing and asymptomatic metastases can be monitored with follow-up while receiving thyroid-stimulating hormone (TSH) suppression therapy. In patients with a limited number of lung metastases and good performance status, surgical removal of the metastatic lesions may be considered. Systemic therapy should be considered for patients with progressive RAI refractory DTC. In this clinical guideline, we aim to outline the treatment principles for patients with lung, bone, and brain metastases of DTC.; Keywords : Distant metastasis, Advanced differentiated thyroid carcinoma, Lung metastasis, Bone metastasis, Brain metastasis, Radioactive iodine, Local therapy, Korean Thyroid Association, Guideline

서 론

본 권고안은 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 Part III. ‘진행성 갑상선분화암의 치료’ 부분의 권고안으로서 2024년 개정되었다. 제5장 ‘진행성 갑상선분화암 전이 병소의 부위별 치료 원칙’ 부분은 대한갑상선학회의 유관 학회 추천 위원으로 구성된 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안 제정 위원회’의 내과, 핵의학과 위원이 초안을 작성하고, 대한갑상선학회의 2023년 추계 및 2024년 춘계학술대회에서 공청회를 가진 후, 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한두경부외과학회, 대한핵의학회, 대한영상의학회, 대한병리학회 및 대한소아내분비학회 등의 관련 학회에 열람하여 의견을 수렴하고, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다.

각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 본 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 전문과 요약문은 대한갑상선학회의 공식 학술지(International Journal of Thyroidology)와 홈페이지(www.thyroid.kr)에 게시되어 있다.

Table 1

대한갑상선학회 갑상선암 진료권고안의 권고수준

권고수준	정의
1	강력히 권고함/강력히 권고하지 않음(strong for/against recommend): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 충분하고도 객관적인 근거가 있는 경우
2	일반적으로 권고함/일반적으로 권고하지 않음(Conditional for/against recommend): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 근거가 있지만, 근거가 확실하지 않아 일률적으로 행하라고 권고하기 어렵거나 근거가 간접적인 경우
3	전문가 합의 권고(expert consensus): 임상적 근거는 부족하지만 환자의 상황과 전문가의 합의(expert consensus)에 따라 권고하는 사항
4	권고 보류(inconclusive): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 근거가 없거나 이견이 많아서, 해당 행위를 하는 것에 대해 찬성도 반대도 하지 않음

III. 진행성 갑상선분화암의 치료

진행성 갑상선분화암의 국소 또는 전이 병소의 치료에서 우선순위는 1) 잠재적으로 완치 가능성이 있는 국소 또는 국소전이 질환의 수술적 절제, 2) 방사성요오드 치료 반응성 질환에 대한 방사성요오드 치료, 3) 외부 방사선조사 치료 또는 고주파절제술 등의 비수술적 국소 치료, 4) 안정적 또는 느리게 진행되는 무증상 질환에서의 thyroid stimulating hormone (TSH) 억제를 위한 갑상선호르몬 치료, 5) 방사성요오드 불응성을 보이는 진행성 질환에서의 표적치료제를 이용한 전신항암치료 등의 순이다. 본고에서 이상의 치료 원칙에 따라 전이 병소별로 치료의 원칙과 유의할 점에 대한 내용을 담은 제5장 ‘진행성 갑상선분화암 전이 병소의 부위별 치료 원칙’에 대해서 다룬다.

III.1. 갑상선 수술부위 재발 혹은 경부 전이림프절에 대한 수술적 치료

III.2. 갑상선 수술부위 재발 혹은 경부 전이림프절에 대한 비수술적 치료

III.3. 진행성 갑상선분화암 환자의 방사성요오드 치료

III.4. 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선분화암의 전신항암치료

III.5. 진행성 갑상선분화암 전이 병소의 부위별 치료 원칙

III.5.1. 폐전이의 치료

III.5.2. 뼈전이의 치료

III.5.3. 중추신경계 전이의 치료

III.5. 진행성 갑상선분화암 전이 병소의 부위별 치료 원칙

갑상선분화암 환자의 약 2-5%에서는 진단 당시나 질병 경과 중에 원격전이가 발견될 수 있는데, 가장 흔한 원격전이 병소는 폐(53%)와 뼈(28%)이며 중추신경계 전이는 4.7%로 보고된다.^1,2) 전이가 동반된 환자의 5년 평균 생존율은 폐전이의 경우 77%, 뼈전이의 경우 25%, 중추신경계전이의 경우 6%로 낮게 보고되므로¹⁾ 전이 병소에 대한 적절한 치료가 진행성 갑상선분화암 환자의 예후에 매우 중요하다. 방사성요오드 섭취가 있는 갑상선분화암의 전이 병소에 대해서는 방사성요오드 치료를 우선적으로 고려한다(Part III. 제3장 참조). 전이 병소의 특성에 따라서 일부 환자에서는 수술적 절제, 고주파절제술, 외부 방사선조사 치료와 같은 국소 치료를 고려할 수 있고, 진행성 방사성요오드 불응성 갑상선분화암에 대해서는 전신항암치료를 고려한다(Part III. 제4장 참조). 본 진료권고안에서는 갑상선분화암의 폐전이, 뼈전이, 중추신경계 전이에서의 각각의 치료 원칙을 제시하고자 한다.

III.5.1. 폐전이의 치료

III.5.1.A. 폐 미세전이(pulmonary micrometastasis)는 방사성요오드 치료를 우선적으로 고려한다. 권고수준 1

III.5.1.B. 방사성요오드 섭취가 있고 임상적으로 반응이 있는 폐 미세전이는 6-12개월 간격으로 반복하여 방사성요오드 치료를 한다. 권고수준 1

III.5.1.C. 방사성요오드 섭취가 있는 대결절 폐전이(macronodular pulmonary metastasis)는 방사성요오드 치료를 고려할 수 있다. 권고수준 3

III.5.1.D. 방사성요오드 치료 후 전이병소의 크기나 혈청 갑상선글로불린의 감소와 같이 객관적 이득이 있는 대결절 폐전이는 방사성요오드 치료를 반복할 수 있다. 권고수준 3

III.5.1.E. 천천히 자라는 폐전이 병소는 TSH 억제 치료를 하면서 경과를 추적 관찰할 수 있다. 권고수준 3

III.5.1.F. 폐전이 병소의 개수가 제한적이고 전신 상태가 좋은 환자에서는 전이 병소의 수술적 제거를 고려할 수 있다. 권고수준 3

III.5.1.G. 흉곽 내 전이 병소의 증상(기도 폐색이나 출혈 등) 완화를 위한 국소 치료(전이 병소 절제, 기도 내 레이저 치료, 또는 보존적 외부 방사선조사 치료 등)를 고려한다. 권고수준 3

III.5.1.H. 원발성 폐암과 타 암종의 전이의 감별을 위한 조직검사 및 유전자변이 검사를 고려한다. 권고수준 3

III.5.1.I. 국소 치료가 불가능한 진행성 또는 증상이 있는 폐전이 병소는 전신항암치료를 고려해야 한다. 권고수준 3

폐는 갑상선암이 가장 흔히 원격 전이되는 장기이다. 폐전이 환자에서 치료방침을 결정하는 주요 기준은 다음과 같다.

가. 전이 병소의 크기(단순 흉부방사선에서 관찰되는 대결절, CT에서 발견되는 소결절, CT의 해상도 이하의 미세전이)

나. 방사성요오드 섭취 정도와 이전 치료에 대한 반응

다. 전이 병소의 진행 여부(안정성)

폐전이 병소는 다발성인 경우가 많고 크기도 다양하다. 폐 미세전이(pulmonary micrometastasis)는 방사성요오드 치료를 우선적으로 시행한다. 미세전이는 직경 2 mm 미만의 병소로서 일반적으로 해부학적 영상에서는 관찰되지 않으며, 방사성요오드를 섭취하는 경우 방사성요오드 치료로 완전관해될 가능성이 가장 높다.^3-6) 그러므로 방사성요오드 섭취가 있고 임상적으로 반응이 있는 경우에는 6-12개월 간격으로 반복하여 방사성요오드 치료를 시행한다. 대결절 폐전이(macronodular pulmonary metastasis)도 방사성요오드 섭취가 있으면 방사성요오드 치료를 시행할 수 있다. 그러나 대결절 폐전이는 폐 미세전이에 비하여 완전관해가 흔하지 않으며 치료 후 생존율도 상대적으로 불량하다.

폐의 단일 혹은 소수의 전이 병소의 경우 수술적 제거를 고려할 수 있다. 환자의 전신 상태가 좋고, 제한된 수의 폐전이 병소는 수술적으로 큰 합병증 없이 제거할 수 있다.^7,8) 한 후향적 연구에서는 방사성요오드 불응성 폐전이를 수술적으로 잘 제거하는 경우에 예후에 좋은 영향을 미칠 수 있음을 보고하였다.⁸⁾ 병소의 크기와 위치로 인해서 특정 증상을 유발하는 단일 병소에 대해서는 고주파절제술도 시행할 수 있다. 고주파절제술은 수술이 불가능하고 광범위한 절제가 필요하지 않고 크기가 2-3 cm 미만의 병소에서 고려할 수 있다.^9,10)

흉막 혹은 심막 삼출액의 배액 및 유착술 등도 증상과 진행 속도에 따라 고려한다.

폐전이 병소에 대해서 시행한 조직 검사 및 유전자변이 검사는 원발성 폐암 및 타 암종의 전이를 감별하고, 갑상선분화암의 전신항암치료제 선택에 도움이 될 수 있다.

III.5.2. 뼈전이의 치료

III.5.2.A. 방사성요오드를 섭취하는 뼈전이 병소는 방사성요오드 치료를 시행한다. 권고수준 1

III.5.2.B. 완전 절제가 가능한 단일 뼈전이 병소는 완전 절제 수술을 우선적으로 고려한다. 권고수준 2

III.5.2.C. 완전 절제가 불가능하고 방사성요오드에 반응이 없으나, 증상이 없고 인접 부위에 중요한 구조물이 없는 안정적인 뼈전이 병소는 TSH 억제요법을 시행하면서 경과를 관찰한다. 권고수준 3

III.5.2.D. 완전 절제가 불가능한 뼈전이 병소는 증상이 있거나 발생이 예측되는 경우 혹은 증상 발생에 의한 건강 위험이 높은 경우는 완화 목적의 국소 치료를 고려한다. 권고수준 3

III.5.2.E. 방사성요오드 치료를 위한 TSH 자극에 의해서 뼈전이 병소가 증상, 골절, 신경학적 합병증을 유발할 것으로 예상되는 부위에 존재하는 경우에는 방사성요오드 치료 전에 외부 방사선 조사 치료 및 이와 병행한 스테로이드제 투여를 적극적으로 고려할 수 있다. 권고수준 3

III.5.2.F. 방사성요오드 치료 또는 전신항암치료 중인 경우에도 증상이 있거나 발생 위험이 높은 병소는 국소 치료를 병행한다. 권고수준 3

III.5.2.G. 뼈 흡수억제제(비스포스포네이트 및 데노수맙)를 단독으로 또는 국소 및 전신항암치료와 함께 사용을 고려한다. 권고수준 3

III.5.2.H. 국소 치료가 불가능한 진행성 또는 증상이 있는 방사성요오드 불응성 뼈전이 병소는 전신항암치료를 고려한다. 권고수준 3

갑상선암 환자는 비교적 생존 기간이 길기 때문에 뼈전이가 있는 경우에는 병적 골절, 척수압박, 고식적 외부방사선 요법 및 수술, 고칼슘혈증과 같은 뼈 관련 사건 발생의 위험이 증가하며 방사성요오드 치료 불응성 갑상선분화암 환자에 있어 특히 임상적인 문제를 자주 유발한다.¹¹⁾ 뼈 관련 사건을 경험하는 환자에서는 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다.^12,13)

수술로 완전 제거가 가능한 뼈전이 병소는 수술적 완전 절제를 우선적으로 고려한다.

방사성요오드 섭취를 보이는 뼈전이 병소는 방사성요오드 치료를 일차치료로 고려한다. 뼈전이 환자에서 방사성요오드 치료 시 완치가 되는 경우는 드물지만, 일시적으로 병의 진행을 안정화시킴으로써 생존율을 증가시키는 치료 이득을 얻을 수 있음이 보고되었다.^4,14)

뼈전이 병소를 대상으로 방사성요오드 치료를 시행할 때, 구조적 영상에서 보이는 뼈전이 병소라면 직접적인 치료방법(수술, 외부방사선조사 치료나 다른 국소적인 요법)이나 뼈를 표적으로 하는 전신치료 요법의 필요성에 대해서 각각의 치료에서 기대되는 효과와 위해를 비교하여 평가하여야 한다. 방사성요오드 치료를 위해 TSH 자극을 하거나 방사성요오드 치료 효과에 의한 종양 반응이 일시적으로 뼈전이 병소에 증상을 일으키거나 골절, 신경학적 합병증 등을 유발할 수 있다. 이런 가능성이 예상될 때 방사성요오드 치료 전에 스테로이드제 투여를 병행한 외부 방사선 치료를 먼저 고려한다.

방사성요오드, 외부 방사선조사 치료, 동맥색전술, 고주파절제술, 주기적인 뼈흡수억제제 치료(비스포스포네이트 또는 데노수맙), 척추성형술 등 여러 방법을 단독 또는 전신치료와 병행할 수 있으며 이는 암에 의한 뼈 통증을 경감시키는데 효과적이고 삶의 질을 향상시키고, 뼈 관련 사건을 줄이는데 도움이 될 수 있다.¹⁵⁾

하지만, 증상이 없고 인접 부위에 중요한 구조물이 없는 안정적인 방사성요오드 불응성 뼈전이 병소에 대해서는 국소 치료 또는 전신항암치료의 이득에 대한 근거가 없다. 국소 치료는 수술적 완화, 척추성형술, 외부 방사선 치료, 비수술적절제술, 색전술 등이 있으며, 출혈 위험을 줄이기 위해서 수술적 절제 이전에 색전술을 고려해야 한다.^14-25) 선택된 사례에서 수술적 절제 또는 외부 방사선 치료의 대안으로 색전술 및 기타 중재 치료를 고려할 수 있다. 특히, 체중이 실리는 부위에 골절의 위험이 있거나 척추 골절이 동반되거나 동반되지 않는 척수 압박의 위험이 있는 경우에는 수술적인 치료와 국소 치료를 적극적으로 고려한다.^15,18,19) 수술 기술과 기법이 향상됨에 따라서 뼈전이, 특히 척추 병소를 안전하게 수술적으로 제거할 수도 있고¹⁹⁾ 증상을 유발하는 단일 뼈전이는 완전 절제가 가능하다면 생존율을 증가시킨다(특히, 45세 미만인 경우).^14,16-19) 증상을 유발하지 않아도 완전 절제가 가능하다면, 제한된 전이 병소는 수술을 포함하는 국소 치료가 도움이 된다는 보고도 있다.¹⁵⁾ 하지만, 전신 뼈전이가 있는 경우에는 국소 치료만으로는 효과적으로 조절하기 힘든데, 다른 전이 병소에 비해 전신요법에 대한 반응률도 떨어진다. 따라서 증상이 있거나 곧 합병증을 일으킬 것이 예측되는 경우에는 국소 치료를 전신 치료보다 먼저 시행하는 것이 좋다. 증상이 없거나 안정적인 뼈전이 병소를 조절하기 위해 전신 치료를 시작하는 것은 적절하지 않다.

비스포스포네이트와 데노수맙은 유방암, 전립선암, 폐암과 관련된 뼈 관련 사건과 통증을 줄이는 것으로 알려져 있으며, 여러 개의 뼈전이가 있는 갑상선암 환자는 뼈흡수 억제제를 고려해야 한다. 치료는 4주마다(비스포스포네이트 및 데노수맙) 또는 3개월마다(비스포스포네이트) 투여할 수 있다. 최적의 치료 기간은 확립되어 있지 않지만, 다른 종양(유방암, 전립선암, 폐암)에서 최소 2년의 치료가 권장된다.²⁶⁾ 치료 중에는 적절한 칼슘과 비타민D 수치를 유지해야 한다. 이 약물과 관련된 가장 심각한 부작용은 턱뼈괴사이며, 혈관 신생을 막는 표적치료제 치료를 받는 환자에서는 위험이 증가한다.²⁷⁾ 비스포스포네이트 치료 시에는 신기능과 혈중 칼슘 농도를, 데노수맙의 경우에는 혈중 칼슘 농도를 매 투약 전 정상 범위인지 확인해야 하고, 장기간의 약제 투여가 필요한 경우 약제에 의한 턱뼈괴사 위험에 주의하여야 한다.

III.5.3. 중추신경계 전이의 치료

III.5.3.A. 중추신경계 전이는 외과적 절제, 외부 방사선조사 치료를 우선적으로 고려하며 신경외과와 협의 하에 개별적인 치료 방침을 결정한다. 권고수준 1

III.5.3.B. 진행성 또는 증상이 있는 경우에는 전신항암치료를 고려해야 한다. 권고수준 3

주로 고령의 환자에서 나타나는 뇌 전이는 발견 당시부터 진행암인 경우가 흔하며 예후가 나쁘다.²⁸⁾ 치료는 수술적 절제와 외부 방사선조사 치료가 주를 이루며,^28-30) 방사성요오드 치료의 효용성을 입증하는 자료는 거의 없다. 정위 방사선조사 치료는 신경계 합병증을 최소화할 수 있다는 측면에서 전뇌 방사선조사 치료보다 선호된다.³¹⁾

중심 단어: 원격전이, 진행성 갑상선분화암, 폐전이, 골전이, 뇌전이, 방사성요오드, 국소치료, 대한갑상선학회, 진료권고안.

Acknowledgments: 국가암가이드라인 사업에 참여하여 핵심질문 선정부터 권고안 도출까지 상세하게 검토해 주신 방법론 전문가 최미영 박사님과 행정적 도움을 주신 대한갑상선학회 이재은 실장님께 감사의 인사를 드립니다. 본 권고안은 대한갑상선학회 연구비와 국가암가이드라인 연구비(grant number: 2112570)의 지원으로 시행되었습니다.

Conflicts of Interest: No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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