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Korean Thyroid Association Guidelines on the Management of Differentiated Thyroid Cancers; Part I. Initial Management of Differentiated Thyroid Cancers - Chapter 5. Evaluation of Recurrence Risk Postoperatively and Initial Risk Stratification in Differentiated Thyroid Cancer 2024
Int J Thyroidol 2024;17(1):68-96
Published online May 30, 2024;  https://doi.org/10.11106/ijt.2024.17.1.68
© 2024 Korean Thyroid Association.

Eun Kyung Lee1*, Young Shin Song2*, Ho-Cheol Kang3, Sun Wook Kim4, Dong Gyu Na5, Shin Je Moon6, Dong-Jun Lim7, Kyong Yeun Jung8, Yun Jae Chung9, Chan Kwon Jung10, Young Joo Park11, Korean Thyroid Association Guideline Committee on the Managements of Thyroid Nodule and Cancer

Department of Internal Medicine, National Cancer Center1, Goyang, Department of Internal Medicine, Seoul National University Boramae Medical Center2, Seoul, Department of Internal Medicine, Chonnam National University Hwasun Hospital3, Hwasun, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine4, Seoul, Department of Radiology, Gangneung Asan Hospital5, Gangneung, Department of Internal Medicine, Hanyang University Seoul Hospital6, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary’s Hospital7, Department of Internal Medicine, Nowon Eulji Medical Center8, Department of Internal Medicine, Chung-Ang University Hospital9, Department of Pathology, Seoul St. Mary’s Hospital10, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital11, Seoul, Korea
Correspondence to: Young Joo Park, MD, PhD, Department of Internal Medicine, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea
Tel: 82-2-2072-4183, Fax: 82-2-762-2292, E-mail: yjparkmd@snu.ac.kr

*These two authors equally contributed to this work.
Received May 10, 2024; Accepted May 14, 2024.
This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC) staging classification of thyroid cancer can predict death but cannot determine the type and frequency of follow-up testing. Risk stratification is a concept proposed by the American Thyroid Association that uses additional prognostic factors that are not included in the AJCC/UICC classification, such as number or size of metastatic lymph nodes, genetic mutations, and vascular invasion in follicular cancer, to further refine the prognosis of thyroid cancer. The risk of recurrence was categorized as low, intermediate, and high risk, and the need for total thyroidectomy, radioiodine therapy, or thyroid-stimulating hormone suppression was determined depending on each risk level. This approach has been accepted worldwide, and the previous recommendations of the Korean Thyroid Association followed a similar line of thinking but these have been modified in the revised 2024 guidelines. For the revised initial risk stratification, after careful review of the results of the recent meta-analyses and large observational studies and after a multidisciplinary meeting, four major changes were made: 1) thyroid cancer was reclassified according to the World Health Organization (WHO) 2022 tumor classification system; 2) recurrence risk was stratified by combining encapsulated follicular variant papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer, and oncocytic thyroid cancer, which have similar recurrence risk and associated factors, into follicular-patterned tumor; 3) low-risk groups were defined as those with a known recurrence rate of ≤5%, high-risk groups were upgraded to those with a known recurrence rate of ≥30%, and intermediate-risk groups were those with a recurrence risk of 5–30%; and 4) the intermediate risk group had the recurrence rate presented according to various clinicopathological factors, mainly based on reports from Korea. Thus, it is recommended to evaluate the initial risk group by predicting the recurrence rate by combining each clinical factor in individual patients, rather than applying the recurrence rate caused by single risk factor.
Keywords : Differentiated thyroid cancer, Risk assessment, Prognosis, Recurrence, Guideline, Korean Thyroid Association
서 론

본 권고안은 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 Part I. ‘갑상선분화암의 초기 치료’ 부분의 권고안으로서 2024년 개정되었다. 제5장 ‘갑상선분화암의 수술 후 초기 질병 상태와 재발위험도 평가 및 초기위험군 분류’ 부분은 대한갑상선학회의 유관 학회 추천 위원으로 구성된 ‘갑상선결절 및 암 진료권고안 개정 위원회’의 내과, 핵의학과 위원이 초안을 작성하고, 대한갑상선학회의 2023년 추계 및 2024년 춘계학술대회에서 공청회를 가진 후, 대한내분비학회, 대한내분비외과학회, 대한두경부외과학회, 대한핵의학회, 대한영상의학회, 대한병리학회 및 대한소아내분비학회 등의 관련 학회에 열람하여 의견을 수렴하고, 대한갑상선학회 홈페이지에서 대한갑상선학회 회원의 의견 수렴과정을 거쳐 확정하였다.

각 부문에서 중요한 내용들은 권고 사항으로 기술하였으며 각 권고 사항에 대한 권고수준은 Table 1과 같다. 본 대한갑상선학회 갑상선분화암 진료권고안의 전문과 요약문은 대한갑상선학회의 공식 학술지(International Journal of Thyroidology)와 홈페이지(www.thyroid.kr)에 게시되어 있다.

갑상선암 진료권고안의 권고수준

권고수준 정의
1 강력히 권고함/강력히 권고하지 않음(strong for/against recommend): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 충분하고도 객관적인 근거가 있는 경우
2 일반적으로 권고함/일반적으로 권고하지 않음(conditional for/against recommend): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 근거가 있지만, 근거가 확실하지 않아 일률적으로 행하라고 권고하기 어렵거나 근거가 간접적인 경우
3 전문가 합의 권고(expert consensus): 임상적 근거는 부족하지만 환자의 상황과 전문가의 합의(expert consensus)에 따라 권고하는 사항
4 권고 보류(inconclusive): 권고한 행위를 하였을 때 중요한 건강상의 이득 또는 손실이 있다는 근거가 없거나 이견이 많아서, 해당 행위를 하는 것에 대해 찬성도 반대도 하지 않음

I. 갑상선분화암의 초기 치료

갑상선분화암에 대한 초기 치료의 기본 목표는 치료 관련 부작용과 불필요한 치료를 최소화하면서 환자의 생존율(전반적 및 질환 특이)은 향상시키고, 질병의 잔존이나 재발의 위험도는 낮추며, 정확한 병기결정과 재발위험도 분석을 시행하는 것이다. 이를 위한 초기 치료로서 적절한 수술적 치료가 가장 중요하며, 방사성요오드 치료, 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 억제 치료 등이 환자의 병기와 재발위험도에 따라 추가적으로 시행된다. 초기 치료 이후에는 재발에 대한 적절한 장기 관리가 필요하다. 본고에서는 다음과 같이 갑상선분화암의 수술 후 개별 임상 병리학적 소견에 따라 초기 질병 상태와 재발위험도를 평가하고, 이를 기반으로 하여 분류한 초기위험군을 담은 제5장 ‘갑상선분화암의 수술 후 초기 질병 상태와 재발위험도 평가 및 초기위험군 분류’에 대해서 다룬다.

I.1. 갑상선분화암의 수술 전 병기를 예측하기 위한 영상 및 혈액검사
I.2. 갑상선분화암에 대한 적절한 초기 수술
I.3. 갑상선분화암의 수술 전후 합병증 평가
I.4.갑상선분화암의 수술 후 병리학적 진단 및 병기 결정
I.5. 갑상선분화암의 수술 후 초기 질병 상태와 재발위험도 평가 및 초기위험군 분류
I.5.1. 잔존병소의 존재나 재발의 위험에 따른 수술 후 초기위험군 분류: 저, 중간, 고위험군
Table I.5.1.A. 갑상선분화암의 재발위험도에 따른 초기위험군
Table I.5.1.B. 갑상선유두암 및 미세침윤성여포암의 종양 크기에 따른 재발률
I.5.2. 개별 임상인자에 따른 재발위험도
Table I.5.2.A. 갑상선분화암의 공격적 아형에 따른 재발률
Table I.5.2.B. 갑상선분화암의 갑상선외부침범 정도에 따른 재발률
Table I.5.2.C. 갑상선여포암의 혈관침습에 따른 재발률
Table I.5.2.D. 갑상선유두암의 혈관침습에 따른 재발률
Table I.5.2.E. 갑상선유두암의 단발성, 다발성에 따른 재발률
Table I.5.2.F. 갑상선분화암의 수술 후 전이림프절의 크기에 따른 재발위험도
Table I.5.2.G. 갑상선분화암의 수술 후 전이림프절 개수에 따른 재발위험도
Table I.5.2.H. 전이림프절의 림프절외부침범 여부에 따른 재발위험도
Table I.5.2.I. 전이된 림프절병소의 전이림프절 비율에 따른 재발위험도
I.5.3. 수술 후 혈청 갑상선글로불린의 유용성
I.5.4. 수술 후 갑상선암 분자표지자 검사의 역할
I.6. 갑상선분화암의 갑상선절제술 후 방사성요오드 치료
I.7. 갑상선분화암에서 수술 후 추가적인 외부 방사선조사나 항암 치료의 역할

I.5. 갑상선분화암의 수술 후 초기 질병 상태와 재발위험도 평가 및 초기위험군 분류

갑상선분화암은 암사망률이 높지는 않으나 재발률이 높은 암종이다. 따라서 재발위험도 및 사망률에 따라 갑상선완료절제술 또는 방사성요오드 치료 등의 추가적인 치료를 시행한다. 그런데, American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/ UICC) 병기 분류1)는 사망을 예측하는 분류이므로 추적 검사의 종류와 빈도를 결정하는 용도로 사용하는 것은 적절하지 않다. 재발위험도에 따른 환자의 분류(risk stratification)는 미국갑상선학회에서 제시한 개념으로,2) AJCC/UICC 분류에 포함되지 않았던 병리학적 예후 인자들(림프절전이, 유전자돌연변이, 여포암에서 혈관침습 등)을 이용하면 재발위험도를 좀 더 세분하여 1% 미만에서 50% 이상에 이르기까지 연속적인 변수로 평가할 수 있게 하였다. 이 중 재발위험도가 5% 이하이면 저위험군, 20% 이상이면 고위험군, 5-20%이면 중간위험군으로 분류하여 각 위험도에 따라 갑상선완료절제술이나 방사성요오드 치료의 적용, 갑상선자극호르몬 억제요법의 필요성을 판단하도록 하였다.2) 이러한 방침은 전 세계적으로 받아들여져서 대부분의 권고안에서 큰 틀을 그대로 유지하여 채택되고 있다.

갑상선분화암의 재발위험도에 따른 초기위험군

저위험군(모든 항목을 충족하는 경우) 재발위험도 5% 이하
1) 국소 및 원격전이가 없음
2) 수술로 육안적 병소가 모두 제거되었음(R0 resection)
3) 원발종양이 공격적 조직아형a이 아닌 유두암, 또는 최소침습형(minimally invasive)인 피막형성 여포아형암b
4) 크기 ≤2 cm (T1) 유두암, BRAFV600E 음성인 크기 >2 cm, ≤4 cm 유두암(T2), 또는 ≤4 cm 피막형성 여포아형암(T1-2)bc
5) 원발종양 내 혈관침습이 없음
6) 갑상선 내에 국한되어 갑상선 주위조직침범이 없음
7) 방사성요오드 잔여갑상선제거술을 시행한 경우, 첫 번째 치료 후 전신스캔에서 갑상선 부위(thyroid bed) 외에는 섭취가 없음
8) 림프절전이가 없거나 림프절 미세전이(≤0.2 cm)가 5개 이하인 경우
중간위험군d 재발위험도 5-30% (Table I.5.1.B-I.5.2.I의 위험인자를 고려하여 종합적으로 위험도 평가)
저위험군 또는 고위험군에 해당하지 않는 경우
고위험군d(제시된 항목 중 하나 이상 충족하는 경우) 재발위험도 30% 이상
1) 종양이 육안적으로 갑상선 주위 조직을 침범하여 pT4에 해당(띠근육 침범 T3b 제외)
2) 갑상선저분화암, 고등급갑상선분화암
3) 광범위침습형인 피막형성여포아형갑상선암
4) 광범위한 원발종양 내 혈관 침습(4개 이상)
5) 종양을 육안적으로 완전히 제거하지 못함(R2 resection)
6) 경부 림프절전이의 최대 직경이 3 cm 초과
7) BRAFV600E＋TERT 프로모터 또는 RAS＋TERT 프로모터 돌연변이와 같이 위험도를 높이는 돌연변이를 2개 이상 동반한 경우e
8) 원격전이 동반

a공격적 조직아형: 고위험 아형(긴세포, 원주세포, hobnail 아형)과 고형아형 및 미만성 경화아형. b피막형성여포아형 갑상선암은 여포암, 침습피막형성여포유두암, 호산성암을 포함함. cTERT 프로모터 유전자 돌연변이가 존재하는 1-4 cm 크기의 갑상선유두암이나 2-4 cm 크기의 최소침습갑상선여포암은 재발 및 사망률의 증가가 보고되어 있어, TERT 프로모터 유전자 변이를 동반한 경우에는 이에 대한 주의가 필요함.3-6) d중간위험군에 해당하는 여러 가지 위험인자를 동시에 가지고 있는 경우는 고위험군의 재발위험도를 보일 수 있음. e변이를 보이는 유전자의 종류와 변이 분률(variant allele frequency)에 따라 재발위험도와 위험군이 달라질 수 있음.

갑상선유두암 및 미세침윤성여포암의 종양 크기에 따른 재발률

병리소견 국가 발표 연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적 기간 비고
조직형 mETE N1 M1 전체 ≤1 cm (T1a) ≤2 cm (T1) 2-4 cm (T2) ≤4 cm >4 cm (T3a)
PTC NA 0% 0% 이탈리아 2012 2005-2006 319/213/106 1%/7.5% 1.7%/2.6% 1.5%/12.1% 5년 BRAFV600E 음성/양성 9)
PTC 0% 0% 0% 일본 2012 1990-2004 2591/1123/251 0.3%/1.9%/0.4% 1.3%/4.6-4.8%/1.6% 1.9%/8.1-8.3%/3.4% 10년 수술부위/림프절/원격부위 10)
PTC 100% 0% 0% 한국 2019 2001-2014 255 3.5%/2.1% 10년 엽/전절제술 11)
PTC 42.9% 26.8% 0% 한국 2017 1997-2015 8676 1.5%/1.7% 평균 5.4년 엽/전절제술 12)
PTC 45.8% 58.6% 0% 한국 2022 2009-2014 251 4.2%/4.6% 평균 8.4년 엽/전절제술 13)
PTC 47.6% 54.4% 0% 한국 2020 2006-2015 2902/2327/277/348 4.6% 2.9% 8.1% 9.2% 5년 엽/전절제술 14)
PTC 33.0% 44.0% 0% 미국 2018 2000-2015 1720/607/228 0.1% (0.2%)b 2.6% (5.5%)b 9.5% (33%)b 10년 전체(≥55세) 15)
PTC 43.4% 35.1% 0% 한국 2017 1996-2005 2317/353/70 1.3%b 4.6%b 11.6%b 10년 16)
PTC NA 49.0% 0% 한국 2019 1996-2005 496/96 0.9%b 4.7%b 10년 17)
NI-EFVPTC 0% 0% 0% 미국 2015 1981-2003 57 0% 중앙값 9.5년 일부 대상군 중복 연구21) 18)
EFVPTC 0%a 0% 0% 미국 2013 2000-2002 10/30 0%/3.3% 중앙값 9.3년 19)
EFVPTC 0% 0% 0% 미국 2023 1995-2021 38 0% 10년 20)
NI-EFVPTC 5.0% 5.0% 0% 미국 2006 1980-1995 42 0% 중앙값 10.8년 일부 대상군 중복 연구18) 21)
I-EFVPTC 13 8%
FVPTC 7.0% 29.0% 3% 미국 2010 1996-1998 34 6% 중앙값 9년 22)
miFTC/OCA 0% 0% 0% 미국 2023 1995-2021 18/8 0/0% 10년 20)
miFTC 0% 0% 0% 일본 2021 2005-2014 221/237 4.2% 11.1% 10년 23)
miFTC 0% 0% 0% 일본 2013 1983-2007 126/166 4% 9% 10년 24)
miFTC 0% 0% 포함 (NA) 스웨덴 2016 1986-2009 4/37/41/17 8.60% 0% 10.80% 9.8% 5.9% 중앙값 11.7년 25)
miFTC/OCA 0% 0% 포함 (NA) 오스트리아 2009 1963-2006 91/36 6% 1.1% 16.7% 중앙값 7.2년 평균 9.7년 26)

I-EFVPTC: invasive-encapsulated follicular variant papillary thyroid cancer, M1: distant metastasis, mETE: microscopic extrathyroidal extension, miFTC: minimally invasive follicular thyroid cancer, N1: lymph node metastasis, NA: not available, NI-EFVPTC: noninvasive-encapsulated follicular variant papillary thyroid cancer, OCA: oncocytic cancer of the thyroid, PTC: papillary thyroid cancer

amETE 또는 림프절전이가 전체 대상군 중 각 1명 포함됨. b사망률.

갑상선분화암의 공격적 아형에 따른 재발률

아형 국가 출판연도 대상연도 환자 수(군별 환자 수) 재발률 추적 기간 비고
Classic 공격적 아형
긴세포Tall cell 스페인 1993 NA 85/5 16.5% 80.0% NA 61)
미국 1994 NA 118/19 3.8% 35.3% NA 62)
이스라엘 1995 1954-1993 223/19 9.9% 47.4% 중앙값 10.3년 63)
미국 1998 NA 12/12 8.3% 58.3% 64)
미국 2007 1993-2004 60/49 3.3% 8.2% 중앙값 2.3년 65)
프랑스 2007 1960-1998 503/56 5.4% 14.3% 중앙값 7.0년 66)
홍콩 2008 1960-2000 1094 (non-tall cell)/14 11.9% 50.0% 중앙값 8.9년 67)
미국 2013 2005-2010 58/59 2.0% 10.0% 중앙값 1.7년/2.5년 68)
이탈리아 2013 1999-2011 293/30 8.2% 8.3% 중앙값 5.9년/7.4년 69)
14개국 2016 1978-2011 4702/239 16.1% 27.3% 중앙값 3.4년/2.1년 40)
미국 2000 1971-1997 1355/20 15.0% 20.0% NA Historical control 70)
종설 2016 NA 1467/442 6.5% 22.2% 10개 연구 44)
이탈리아 2017 1999-2012 184/72 12.5% 20.8% 중앙값 9.7년/8.4년 71)
한국 2018 2009-2012 282/121 6.0% 12.4% 평균 4년 72)
캐나다 2019 2001-2015 104/131 (96/35) 7.3% 23.7%/37.8% 5년 ≥10%/≥30% 47)
미국 2023 1998-2020 94 24%/10.4% 5년 국소/원격부위 41)
미국 2023 1986-2021 2080/701 7.6% 11.6% 5년 73)
원주세포 Columnar 미국 1998 1981-1996 16 NA 12.5% 평균 5.8년 74)
미국 2011 1993-2005 9 NA 22.2% 중앙값 2.1년 75)
이탈리아 2017 NA 94 NA 25.4% 평균 5.2년 54)
한국 2018 1994-2016 6 NA 33.0% 평균 9년 76)
한국 2018 2009-2012 282/18 6.0% 27.2% 중앙값 4년 72)
Hobnail 미국 2010 1955-2004 8 NA 37.5% 중앙값 6.4년 77)
미국 2014 2009-2012 12 NA 33.3% 중앙값 2.2년 78)
미국 2015 1989-2011 6 NA 83.3% 평균 3.3년 79)
종설 2017 2010-2017 59 NA 25.4% 평균 5.2년 10개 연구 54)
중국 2017 2000-2010 18 NA 5.6% 중앙값 6.0년 80)
메타분석 2021 ~2020 124 (29/85) NA 8%/36% 평균 4.2년 <30%/≥30%; 8개 연구 53)
메타분석 2022 2012-2020 290 NA 28.0% 평균 3.5년 29개 연구 81)
미만성경화 Diffuse sclerosing 메타분석 2016 1989-2015 64611/585 11.0% 27.2% NA 10개 연구 82)
이탈리아 2017 1999-2012 184/54 12.5% 31.5% 중앙값 9.7년/8.5년 71)
포르투갈 2022 1981-2020 33 NA 9.1% 평균 19.5년 57)
미국 2023 1986-2021 2080/86 7.6% 49.6% 5년 73)
한국 2023 2005-2017 397 NA 11.6% 평균 7.8년 58)
메타분석 2023 1989-2021 76013/874 9.2% 25.9% 평균 6년 17개 연구 60)
고형 Solid 미국 2001 1962-1989 20/20 15.0% 15.0% 중앙값 18.7년 83)
메타분석 2018 440/52 3.4% 13.5% NA 4개 연구 84)
터키 2021 2010-2020 28 NA 7.1% 중앙값 4.4년 85)
마국/캐나다 2022 1982-2021 156 NA 1%/4% 5년/10년 86)

NA: not available

갑상선분화암의 갑상선외부침범 정도에 따른 재발률

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
세포형 N1 M1 noETE mETE gETE T3b gETE T4 gETE [T3b+T4]
PTC 0% 0% 메타분석 2018 1940-2011 572/1666 2.2% 3.5% 중앙값 7.2년 7개 연구 87)
PTC 23.6-55.3% 0% 메타분석 6.2% 7.0% 8개 연구 87)
PTC NA NA 메타분석 2016 2006-2015 5477/1797 10.35% 10.18% NA 8개 연구 100)
PTC 40% 0% 미국 2016 1940-2009 319/83/126 9.9% 39.0% 10년 101)
PTC 31.8% 1.1% 미국 2022 1986-2015 5485/179/216 5.6% (noETE+mETE) 10.8% 23.2% 10년 102)
PTMC 5.20% 0.1% 튀르키예 2024 2010-2022 897/112 2.1% 9.8% 평균 5.2년 103)
PTC (전체) Nx 0% 이탈리아 2018 2006-2015 387/127 2.3% 3.1% 중앙값 9.1년 88)
≤1 cm 163/39 1.2% 2.5%
1-1.5 cm 81/38 1.2% 2.6%
>1.5 cm 132/50 10.6% 26.0%
PTC 54.50% NA 한국 2020 2006-2015 1191/1382/329 2.1% 5.6% 9.1% 중앙값 7.4년 14)
PTC (1-4 cm) NA 0% 한국 2022 2005-2012 247/270/78 NA NA 5.9% 중앙값 7.7년 갑상선엽절제술 97)
PTC 41.2% NA 한국 2021 2009-2014 (1922+1318)/133 1.8% (noETE+mETE) 6% 평균 8년 갑상선엽절제술 91)
PTC 32.7%/59.4%/76.4% 0%/0.1%/0.4% 한국 2022 2008-2014 2411/1791/250 1.6% 4.2% 6.8% 평균 10년 96)
PTC 26.2%/43.9% NA 한국 2017 2004-2010 144/191/46 0.7% 7.9% 34.8% 5년 갑상선전절제술 104)
PTC 41% 0% 한국 2022 2003-2014 1278/191/346 4.0% 5.2% 6.1% 평균 10.2년 갑상선엽절제술 105)
PTC 32.5% 0% 한국 2019 2001-2014 257 (85/172) 1.5%/3.0% 평균 5년 갑상선엽/전절제술 11)
PTC N1b 3.3% (N1a 포함-빈도 확인 불가) 0% 일본 2010 1987-1995 5166/750 5.6% 22.5% 평균 7.6년 106)
PTC NA 0% 일본 2006 1992-1995 677/356/134 6.5% 8.6% (mETE+gETE T3b) 29.9% 10년 107)
PTC 44.9% 1.0%/3.6%/10.9%/18.8% 일본 2012 1993-2009 412/265/205 4.0% 8.8% 29.4% 57.5% 10년 108)
PTC 57.7%/69.2% NA 호주 2019 1987-2016 39 23.1% 평균 5년 95)
PTC no ETE (저위험군) 0/no ETE (중간위험군) 55.1%/mETE 44.5%/gETE 56.9% no ETE (저위험군) 0.4%/no ETE (중간위험군) 3.4%/mETE 2.6%/ gETE 15.4% 브라질 2020 2012-2018 340/191/65 3.2%/13.5% 13.6% 24.6% 중앙값 4년 109)
PTC NA NA 중국 2022 2013-2017 50/177/135 0% 11% 11% 4년 89)
PTC 45.2%/50.0%/ 34.8%/25.9% 0.2%/0.1%/1.6%/4.1% 중국 2020 2011-2016 2300/1004/371/370 20% 21% 26% 36% 중앙값 2.5년 110)
DTC no ETE 22.9%/gETE st+ 49.2% no ETE 0.6%/ gETE st+ 2.6%/gETE 5.0% 메타분석 2020 ~2020 13639 10.70% 14.06% 16.8-22.9% 30.88% NA 6개 연구 93)
DTC NA NA 미국 2011 1985-2005 869/115 2% 5% 10년 90)
DTC 41.4% 0.8% 미국 2018 2000-2015 1291/732/61 1% 4% 5% 중앙값 5년 111)
DTC 35.1% 1.5% 한국 2018 1996-2005 1362/1377/261/174 6.3% 9.7% 10.8% 19.7% 10년 전절제술 92%, 엽절제술 8% 112)

DTC: differentiated thyroid cancer, ETE: extrathyroidal extension, gETE: gross extrathyroidal extension, gETE st+: gross extrathyroidal extension to strap muscle, M1: distant metastasis, mETE: microscopic extrathyroidal extension, N1: lymph node metastasis, NA: not available, PTC: papillary thyroid cancer

갑상선여포암의 혈관침습에 따른 재발률

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
조직형 원격전이 혈관 침습(+) 혈관 침습 1-3 혈관 침습 ≥2 혈관 침습 ≥4
eaFTC 0% 일본 2022 2005-2014 251/180/135/71 15.9% 15.2% 24.6% 17.9% 10년 125)
eaFTC 0% 한국 2017 1996-2007 157/9 1.9% 44.4% 중앙값 8.6년 126)
eaFTC 0%/7.7% 미국 2022 1986-2015 54/52 5.0% 23.0% 10년 127)
eaFTC 4.2%/17.4% 호주 2023 1990-2018 95/46 6.3% 31.7% 중앙값 6.3년 128)
eaFTC 6.6%/7.7% 일본 2022 1998-2015 91/26 8.1% 19.2% 10년 129)
eaTC 0%/20.8% 미국 2015 1980-2004 28 (6/11/11)/24 (4/11/9) 0.0% 41.7% 중앙값 6년 FTC/OCA/PTC 134)
혈관침습(-) 혈관침습(+)
wiFTC 4.1%/19.5% 일본 2022 1998-2015 97/41 3.0% 20.7% 10년 129)
wiFTC 0% 일본 2023 2005-2016 39 43.2% 10년 원격전이율 135)
wiFTC 0% 일본 2021 1998-2016 100/33 8.8% 25.8% 10년 133)
wiFTC 29.2% 미국 2004 1956-2000 24 37.5% 중앙값 6년 평균 7.5년 130)
wiFTC 32.5% 오스트리아 2009 1963-2006 80 (57/23) 37.0% 10년 wiFTC/wiOCA 26)
wiFTC 28.3% 태국 2011 1997-2007 145 52.5% 중앙값 9.6년 124)
wiFTC 45.5% 호주 2011 1983-2008 11 54.0% 중앙값 3.3년 122)
wiFTC 30.8%/46.2% 한국 2014 1995-2010 13/26 23.1% 46.2% 중앙값 4.6년 132)
wiFTC 9.4% 한국 2020 1996-2009 33 45.1% 중앙값 10년 131)
wiFTC 10.5% 일본 2021 1998-2016 133 12.7% 10년 133)
wiFTC 33.3% 호주 2023 1990-2018 12 50% 중앙값 6.2년 원격전이율 128)

eaFTC: encapsulated angioinvasive follicular thyroid cancer, FTC: follicular thyroid cancer, OCA: oncocytic cancer of the thyroid, PTC: papillary thyroid cancer, wiFTC: widely invasive follicular thyroid cancer, wiOCA: widely invasive oncocytic cancer of the thyroid

갑상선유두암의 혈관침습에 따른 재발률

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수(군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
조직형 ETE N1 M1 혈관침습(+)
PTC NA NA 28.6% 미국 2000 1986-2000 31 16.1%/19.4% 중앙값 5.5년 국소/원격 재발 138)
PTC/FTC 62.5% 80.0% 8.3% 일본 2002 1970-1995 120 (109/11) 28.0% 중앙값 4.9년 평균 6.6년 139)
PTC 23.1% 20.5% 2.6% 이탈리아 2005 1970-1995 39 20.5% 10년 140)
PTC 25.5% NA 8.5% 미국 2015 1986-2003 47 11.5%/10.7% 10년 국소/원격 재발 141)
PTC 58.9% 70.8% NA 미국 2022 2007-2011 56 17.8% 5년 142)

ETE: extrathyroidal extension, FTC: follicular thyroid cancer, M1: distant metastasis, NA: not available, N1: lymph node metastasis, PTC: papillary thyroid cancer

갑상선유두암의 단발성, 다발성에 따른 재발률

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
조직형 mETE N1 M1 단발성 다발성
PTMC PTC>1 cm PTMC PTC>1 cm
PTMC 23.10% 0% 0% 한국 2019 1999-2012 127/128 3.15/0.78% 중앙값 7.9년 엽/전절제술 158)
PTMC vs PTC>1 cm 48.8% 52.4% 0% 한국 2015 2007-2009 1112/376/549/272 1.3% 2.4% 2.2% 6.6% 평균 5.6년 155)
Intrathyroidal PTC 0% 0% 0% 6개 국가 2017 2004-2013 967/455 4.2% 4.4% 중앙값 4.8년 156)
PTMC vs PTC>1 cm 25.4% 34.3% 4.5% 484/297/1121/699 5.0% 16.9% 11.8% 23.2% 156)
PTC>1 cm 54% 54.5% 5.1% 미국 2017 1985-2015 79 6% 중앙값 5년 157)
PTC 61.1% 42.1% 0% 한국 2023 2011-2018 772/114/372 2.2% 3/4.3% 5년 편측/양측 다발성 159)
PTC 9.2% 0% 0% 미국 2020 1986-2015 619/230 1.4/0.5% 2.2/0.6% 10년 반대엽/인근 160)
PTC 61.9% 37.8% 2.3% 한국 2013 1994-2004 1423/672 2/3.6% 2.4/6.4% 중앙값 7년 재발/잔존 161)
PTC NA 52.6% 0% 일본 2022 2010-2017 266/61 3.4% 6.6% 중앙값 5.3년 병리소견으로 단발성, 다발성(임상적 다발성은 제외) 162)
PTC NA 95% 0% 프랑스 2005 1987-1997 46/68 8.0% 4.0% 평균 4.7년 163)
PTC 51.5% 32.7% 0% 한국 2021 2000-2010 299/135 6% 13.0% 중앙값 10.2년 164)
PTC 47.6% 60.7% 1% 한국 2019 2006-2015 1498/892 3.5% 7.3% 중앙값 7.7년 육안적 갑상선외부침범 15.8% 165)
PTC 26% 30.1% 2.2% 이스라엘 2019 2005-2018 505/534 6.6% 12.7% 중앙값 10.1년 166)
PTC 47.6% 54.5% 0% 한국 2020 2006-2015 1940/962 2.9% 6.4% 5년 육안적 갑상선외부침범 11.3% 14)
PTC 51.3% 46.7% 0% 한국 2017 2006-2012 623 3.4% 중앙값 7.8년 측경부 재발 167)
PTC 49.6% 58.5% 0% 중국 2013 2006-2007 312/35 0.9% 14.3% 평균 4.4년 168)

mETE: microscopic extrathyroidal extension, M1: distant metastasis, N1: lymph node metastasis, NA: not available, PTC: papillary thyroid cancer, PTMC: papillary thyroid microcarcinoma

갑상선분화암의 수술 후 전이림프절의 크기에 따른 재발위험도

병리소견 국가 출판 연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 전이림프절의 크기에 따른 재발률 추적기간 비고
≤0.2 cm 0.2-3 cm >3 cm
PTC 프랑스 2008 1995-2000 69 (20/49) 5% 32% 평균 6년 170)
PTC>1 cm 일본 2004 1976-1998 604 (544/60) 11% (<3 cm) 27% (≥3 cm) 10년 171)
PTC 한국 2019 2012-2014 364 ((129/61/47/49/75)/3) 4% (LN≤5, ENE 0)/11% (LN≤5, ENE 1-3)/ 12.7% (LN>5, ENE 0)/8.1% (LN>5, ENE 1-3)/12% (LN>5, ENE>3), (≤3 cm) 67% 3년 갑상선전절제와 방사성요오드 잔여제거술을 받은 환자 173)
DTC 인도 2024 2012-2018 859 ((217/508)/134) NA 1.8%/8.5% 13.40% 중앙값 3년 ENE (-)/(+) 174)

DTC: differentiated thyroid cancer, ENE: extranodal extension, LN: lymph node, PTC: papillary thyroid cancer

갑상선분화암의 수술 후 전이림프절 개수에 따른 재발위험도

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 전이림프절 개수에 따른 재발률 추적기간 비고
0 1-5 >5 1개 이상
PTC 한국 2017 2007-2009 211 (124/87) 3.9% 16.3% 5년 177)
PTC 한국 2021 2009-2014 3373 (1984/1389) 0.7% 3.9% 평균 8.1년 엽절제술 91)
PTC≤2 cm 한국 2017 2000-2004 2170 (1497/1992/178/773) 3.2% 6.2% (≤5) 14.5% (>5)/(>10) 15.0% 10년 175)
PTC 한국 2018 2000-2010 382 (300/82) 2.9% (<2) 6.3% (≥2) 10년 178)
PTC 한국 2014 2000-2006 283 (161/122) 6.7% (1-2) 9% (>2) 10년 179)
PTC>1 cm 일본 2004 1976-1998 604 (162/366/238/442) 9% 8% (<5) 19% (≥5) 14% 10년 171)
PTC 한국 2021 2009-2014 3373 (1984/(1185/382)/(204/110)) 0.7% 3.0%/4.5% 9.3%/9.1% 평균 8.1년 모두 >1 cm, 엽절제술 91)
DTC 독일 2023 2012-2018 859 ((148/205)/(80/426)) NA 2.7%/8.3% 1.3%/10.3% 중앙값 3년 ENE (-)/(+) 174)
PTC 프랑스 2005 1987-1997 114 (66/(29/19)) 3% (≤5) 7% (6-10)/21% (>10) 평균 8년 모두 방사성요오드 잔여제거술 163)
PTC 한국 2018 2006-2012 2384 (N0-5: 1853/N>5: 531) 1.2% 5.4% 12.9% (6-10)/27.7% (>10) 10년 176)
PTC 한국 2019 2012-2014 361 ((129/61)/(47/49/75)) 4% (ENE 0)/11% (ENE 1-3) 12.7% (ENE 0)/8.1% (ENE 1-3)/12% (ENE>3) 3년 LN≤3 cm 173)
PTC 종설 2012 2% (0-9%) 4% (3-8%) 19% (7-21%) 6개 연구 172)

ENE: extranodal extension, LN: lymph node, NA: not available, pN: pathologically proven nodal metastasis, PTC: papillary thyroid cancer

전이림프절의 림프절외부침범 여부에 따른 재발위험도

병리소견 국가 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
ENE (-) ENE (+) ENE 1-3 ENE≥4
PTC 한국 2014 2000-2006 283 (250/33) 3.0% 8.4% 10년 179)
PTC 한국 2015 2006-2010 136 (52/84) 9.6% 26.2% 5년 182)
PTC 한국 2018 2006-2012 2384 (2014/370) 2.3% 13.2% 중앙값 7.8년 LN 재발 176)
PTC (LN≤3 cm) 한국 2019 2012-2014 361 ((129/47)/(61/49)/75) 4%/13% 11%/11% 15% 3년 LN ≤5/>5, LN ≤3 cm 173)
PTC 프랑스 2005 1987-1997 114 (72/23/19) 1% 4% 32% 평균 8년 163,172)
DTC 독일 2023 2012-2018 859 (228 (148/80)/631 (205/426)) 2.2% (2.7%/1.3%) 9.4% (8.3%/10.3%) 중앙값 3년 LN ≤5/>5 174)
DTC 메타분석 2015 ∼2015 2939/897 14.6% 30.0% NA 17개 연구 181)
DTC 종설 2012 24% (15-32%) 2개 연구 172)

DTC: differentiated thyroid cancer, ENE: extranodal extension, LN: lymph node, NA: not available, PTC: papillary thyroid cancer

전이된 림프절병소의 전이림프절 비율에 따른 재발위험도(국내 연구결과)

병리소견 림프절 절제 출판연도 대상연도 환자 수 (군별 환자 수) 재발률 추적기간 비고
절단값 LN (-) <절단값 ≥절단값
PTC 예방적 CND 2017 2007-2009 211 0.26 3.9% 3.5% 20.2% 5년 177)
PTC 예방적 CND 2023 2007-2017 909 (675/234) 0.29 NA 2.5% 12.4% 평균 10.5년 187)
PTC 예방적 CND 2018 2000-2010 382 (289/93) 0.31 NA 1.5% 11.4% 10년 178)
PTC, T2 예방적 CND 2022 2009-2014 251 (176/75) 0.32 NA 1.1% 12.0% 평균 8.4년 13)
PTC CND 2014 2000-2006 283 (203/80) 0.65 NA 1.4% 24.6% 10년 179)
PTC ≤2 cm CND 2017 2000-2004 263/464 0.1 1.0% 1.7% 14.0% 10년 연구의 기준값 별로 산출 175)
337/373 0.19 2.7% 16.2%
379/348 0.2 3.6% 16.2%
438/289 0.3 5.5% 16.0%
532/195 0.4 6.9% 17.1%
582/145 0.5 8.5% 15.3%
625/102 0.6 8.6% 17.4%
661/66 0.7 8.7% 21.8%
687/40 0.8 9.2% 22.1%
703/24 0.9 9.3% 28.3%
PTC CND 2019 1991-2010 2424 (1342 (535/754/53)/1082 (95/897/90)) 0.17857 1.94% (0.75%/2.39%/7.55%) 9.98% (2.11%/10.26%/15.56%) 평균 9.5년 전체 (미국갑상선학회 위험군: 저/중간/고) 189)
PTC CND 2021 2010-2016 2409 0.2/0.3/0.4 0.6%/0.7%/0.9% 7.4%/9.9%/11% 8년 190)
PTC CND 2018 2006-2012 2384 (1820/564) 0.3 NA 2.50% 8.9% 중앙값 7.8년 림프절 재발 176)
PTC >1 cm CND 2013 1999-2005 292 (141/46/(56/49)) 0.4 3.5% 9.1% (LN≤0.2 cm) 18.5% (>0.2 cm or (≤0.2 cm＋LNR>0.4))/45.2% (>0.2 cm＋LNR>4) 중앙값 8년 184)
PTC 치료적 (CND+LND) 2015 2006-2010 136 0.26 NA 11.50% 31% 5년 182)

CDN: central neck dissection, LN: lymph node, LND: lateral neck dissection, NA: not available, PTC: papillary thyroid cancer

대한갑상선학회의 이전 권고안들에서도 비슷한 논조를 따랐으나 1) BRAFV600E 돌연변이가 흔한 한국인 갑상선암의 유전적 특성, 2) 엽절제술의 급격한 증가, 3) 국내 갑상선암 수술의 대부분이 수술 경험이 풍부한 기관(high volume surgery)에서 시행된다는 점, 4) 기존의 분류 기준에 포함되지 못하는 경우가 존재한다는 점, 5) 각 인자들에 대한 정의에 따라 재발위험군이 한단계 높게 혹은 낮게 재분류될 수 있다는 여러 임상적 보고, 6) 기존의 분류에 포함되지 않았으나 재발위험도와 연관성을 보이는 임상, 병리 인자들에 대한 여러 임상적 보고 등, 여러 측면에서 이에 대한 보완의 필요성이 대두되고 있다. 특히 우리나라 갑상선분화암 환자의 임상적 특성과 예후에 근거한 재발을 예측할 수 있는 초기위험군 분류가 필요하다.

아울러 추적 관찰 중 예후는 초기위험군뿐만 아니라 행해진 치료와 그에 대한 반응이 중요한 영향을 미친다. 그러므로, 초기위험군을 고려한 초기 치료를 마치면, 초기 치료 종결 직후(동적위험분류; dynamic risk stratification, DRS)와 이후 추적 관찰 중 지속적으로 치료 반응과 질병 상태를 재평가한다(지속적위험분류; ongoing risk stratification, ORS). 본 권고안에서는 동적위험분류(DRS)와 지속적위험분류(ORS)를 지속적위험분류로 통일하였고, 초기위험군과 지속적위험분류를 종합적으로 고려하여 이후 치료 및 추적 방법을 정하도록 하였다. 본고(Part I. 제5장)에서는 초기위험군에 대한 내용을 다루고, 지속적위험분류는 Part II.에서 다룬다.

I.5.1. 잔존병소의 존재나 재발의 위험에 따른 수술 후 초기위험군 분류: 저, 중간, 고위험군

I.5.1.A. 수술 후 잔존병소의 존재나 재발위험에 따라 초기 재발위험도를 평가(initial risk stratification)하여 저, 중간, 고위험군의 초기위험군으로 분류한다. 권고수준 3
I.5.1.B. 초기위험군 분류에 따라 TSH 목표농도와 추가 치료전략을 결정한다. 권고수준 3

본 권고안 위원회에서는 최근 보고된 메타분석 결과들과 대규모 관찰연구들의 결과를 면밀히 검토하고 다학제 회의를 거쳐 다음(Table I.5.1.A)3-6)과 같이 재발의 저위험군, 중간위험군, 고위험군을 분류하였고, 각 위험군의 임상 병리학적 위험인자에 대해서는 현재까지 보고된 재발률을 제시하였다(Table I.5.1.B-I.5.2.I).

위험군 분류에서 수정된 내용은 크게 네 가지로, 1) 2022 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 종양분류체계에 따라 재분류하였다. 2) 재발위험도와 연관 인자가 유사한 피막형성침습형 여포유두암과 갑상선여포암, 갑상선호산성암을 피막형성여포아형 갑상선암으로 통합하여 위험군을 분류하고, 이들을 피막(capsule)과 혈관침습(vascular invasion) 정도에 따라 최소침습형(minimally invasive), 피막형성혈관침습형(encapsulated angioinvasive), 광범위침습형(widely invasive)으로 구분하여 위험도를 평가하였다. 3) 저위험군은 동일하게 재발률이 5% 이하로 알려진 경우로 정의하였으나, 고위험군은 알려진 재발률이 30% 이상인 경우로 상향하여, 재발위험도가 5-30%인 경우를 중간위험군으로 하였다. 4) 다만, 중간위험군에서는 우리나라의 보고를 중심으로 지금까지 알려진 각 세부 병리학적 소견을 포함한 다양한 임상병리인자에 따른 재발률을 제시하여, 한 가지 위험인자에 의한 재발률을 그대로 적용하기보다는, 개별 환자에서 동반된 각각의 임상인자의 조합에 따라 재발률을 예측하여 초기위험군을 평가하도록 권고하였다.

(1) 저위험군

저위험군은 보고된 재발위험도가 5% 이하인 경우로서 대부분 엽절제술로 충분하며, 전절제를 시행한 경우 추가적인 방사성요오드 잔여제거술을 일반적으로 권고하지 않는다. 저위험군에 포함된 갑상선유두암 중 ‘림프절전이가 없거나 미세 림프절전이(≤0.2 cm)가 5개 이하인 경우’는 보고에 따라서 3-8%의 재발률을 보고하고 있으나, 2016 대한갑상선학회7) 및 2015 미국갑상선학회,2) 2019 유럽종양학회 권고안8)과 동일하게, 본 권고안에서도 저위험군으로 구분하였다. 그러나, ‘갑상선 내 국한된 4 cm 이하의 갑상선분화암’은 기존의 다른 권고안들에서 저위험군으로 분류되었으나, 우리나라의 갑상선유두암에서 매우 높은 빈도를 보이는 BRAFV600E 변이가 양성인 경우에는, 2-4 cm 크기의 갑상선유두암도 재발위험도가 10% 정도로 보고되어 있어,2,8,9) 본 권고안에서는 저위험군에서 제외하였다. 다른 병리학적 위험인자가 없는 크기가 4 cm 초과인 갑상선 내 국한된 유두암과 여포암도 각각의 재발률이 8.3%와 0-11.1% 정도로 보고되고 있어 저위험군에서 제외하였다(Table I.5.1.B).9-26)

(2) 고위험군

고위험군은 알려진 재발위험도가 30% 이상이거나, 병소가 존재하는 경우, 원격전이의 위험도 높은 군으로서, 엽절제술이 시행된 경우에는 갑상선완료절제술을 시행하고, 질환 상태에 따라 방사성요오드 치료를 포함하여 적극적인 치료를 고려해야 한다.

(3) 중간위험군

본 권고안에서는 저위험군과 고위험군에 포함되지 않는 경우를 중간위험군으로 정의하였는데, 개별 환자에서 Table I.5.1.B와 Table I.5.2.A-I.5.2.I에 제시되어 있는 임상병리학적 위험인자 존재 여부를 확인하고, 이를 종합적으로 파악하여 재발위험도를 평가하여, 치료 방침을 결정하도록 한다.

주지할 점은 각 인자들이 복합적으로 존재하는 경우에는 재발위험도가 각각의 위험인자 단독으로 존재하는 경우보다 상향될 수 있다는 것이다. 경우에 따라서 고위험군에 포함되지 않는 경우라 하더라도 재발위험도를 높이는 위험인자가 많은 경우에는 고위험군에 해당하는 재발률을 보일 수 있다. 그러므로 각 환자들이 보유한 위험인자들을 종합적으로 평가하여, 갑상선완료절제술 여부, 방사성요오드 치료 및 용량(30 mCi, 30-100 mCi, >100 mCi 등) 등의 추가 치료 방침을 결정한다.

일반적으로 종합적인 재발률이 낮은 경우 엽절제술이, 높은 경우 전절제술과 방사성요오드 치료가 우선적으로 고려될 수 있으나, 수술 범주를 결정할 때에는 종합한 재발률뿐만 아니라, 합병증, 환자의 건강 상태 및 선호도 등에 대한 고려가 필요하다.

I.5.2. 개별 임상인자에 따른 재발위험도

I.5.2.A. 수술 후 초기위험군 분류 시 단독적인 개별 위험인자의 영향보다는 동반된 임상적 및 병리학적 위험인자들을 종합적으로 고려하여 재발위험도를 평가한다. 권고수준 3

본 권고안에서는 기존 권고안에서 다루지 않았던 임상인자인 림프절전이의 상세 소견, 유전자 변이 등에 대해서도 지금까지 보고된 재발률을 제시하였다. 그러나, 수술 후 위험도 예측을 위한 혈청 갑상선글로불린 농도의 기준치 및 최근 임상적 보고가 추가된 병리 소견들과 분자유전학적 특성 등에 대해서는 추후 보완이 필요하다.

본 권고안의 재발률을 개별 환자에 적용할 때에는 다음의 제한점을 고려하여야 한다. 1) 재발률은 대상군의 임상적, 병리학적 특성과 수술 범주 및 방사성요오드 치료 여부 등에 따라 영향을 받을 수 있다. 2) 각 연구에서 분석한 대상자 수와 추적 기간에 따라 의미가 다르고, 대상군에서 임상, 병리 위험인자와 치료에 따른 조합이 매우 다양하기 때문에 재발률에 영향을 미치는 단독 인자의 영향을 분석하는 것이 매우 어렵다. 3) 최근 보다 구체화, 세분화된 병리위험인자의 평가에 10-20여년 전의 임상연구결과를 적용하는 데는 한계가 크다. 특히 전이림프절의 크기 및 비율, 림프절외부침범, 세부 유전자변이 등 최근 제시되기 시작한 위험인자들에 대해서는 아직까지 장기 예후에 미치는 영향에 대해 근거가 충분치 않으므로, 다양한 상황에 대한 전향적인 연구들이 필요하다. 4) 또한 치료법의 발전도 과거에 보고된 임상연구결과의 적용을 어렵게 한다. 그러므로 본 권고안에서 제시하고 있는 재발률에 대한 평가는 이를 고려한 해석이 필요하다.

이상과 같이 임상에서 개별 환자에서 위험군을 적용할 때에는 위와 같은 다양한 측면을 고려하여야 하며, 또한 초기에 평가된 재발의 위험도는 시간이 지나면서 종양의 특성과 치료에 대한 반응에 따라서 변할 수 있으므로, 재발과 사망률에 대한 위험도는 수시로 재평가를 시행하여야 한다.

(1) 갑상선유두암의 공격적 아형(aggressive histology)

기존 저분화암(poorly differentiated thyroid cancer)은 2022 세계보건기구 종양분류체계에서 유사분열 개수(mitotic activity)와 종양 괴사(tumor necrosis)가 있는 종양의 경우 follicular-derived carcinomas, high grade로 재명명되었다. 특히 전형적인 분화암의 핵 모양이나 구조 모양이 남아있는가에 따라 고등급갑상선분화암(differentiated high-grade thyroid carcinoma)과 저분화암(poorly differentiated thyroid carcinoma)으로 분류되었다.27) 저분화암은 진단 당시부터 원격전이가 흔하고(19-39%) 5년 암특이생존률이 낮아(66-70%) 고위험군으로 분류된다.28-34) 특히 저분화암에서도 혈관 침습이 있는 경우 예후가 더 좋지 않다는 보고들이 있다.35,36)

갑상선유두암의 고위험 아형으로 긴세포(tall cell), 원주세포(columnar cell), hobnail 등이 여러 권고안에서 공통적으로 포함된다.8,37-39) 각 아형별 재발률은 긴세포아형 22-37%,40-48) 원주세포아형 42%,49-51) hobnail 아형 23-35.5%로 보고되어,51-54) 보고에 따라서는 본 권고안에서 고위험군의 기준으로 설정한 30%를 상회하므로 주의가 필요하다(Table I.5.2.A).40-86) 다만 1 cm보다 작은 고위험 아형들을 따로 분석할 경우 재발률이 높지 않아 이들 아형 자체가 종양 자체의 크기나 갑상선외부침범, 전이 및 혈관 침습 등의 요소들과 독립적으로 얼마나 재발위험성을 높이는지 추가적인 연구가 필요하다.55)

미만성 경화 아형(diffuse sclerosing subtype)과 고형아형(solid subtype)은 일반적으로 고위험 아형으로 구분되지 않았으나, 본 권고안에서는 이 두 가지 아형도 중간위험군으로 분류하였다. 미만성 경화 아형은 미국 SEER 암등록자료 데이터베이스의 분석 결과 5년 암특이 사망률이 4.9%로, 전형적인 유두암(classic PTC)의 3.6%로 큰 차이를 보지 않는다는 보고도 있지만, 원격전이나 경부 림프절전이 위험이 높고, 재발률도 11.6-27% 정도로 보고되고 있으며,45,46,56-60) 고형아형의 재발률은 9.5-26%로 보고되었다.48,51-54)

(2) 갑상선외부침범(extrathyroidal extension, ETE)

갑상선외부침범은 갑상선암이 갑상선실질을 벗어나 주변 조직으로 침범한 경우를 일컬으며, 침범의 정도에 따라 현미경적(microscopic) 혹은 경미한(minimal) 침범을 보이는 경우와 육안적(gross) 혹은 광범위한(extensive) 침범을 보이는 경우로 나누었다. 갑상선 주변의 연부조직까지 이르는 경미한 침범을 보이는 경우에는 Table I.5.2.B에서와 같이, 림프절 또는 원격전이가 동반된 경우에는 재발률이 1.5-26%까지 다양하였다. 그러나, 경미한(minimal) 침범을 보이는 경우라 하더라도 원격전이와 림프절전이가 동반되지 않은 7개 연구의 메타분석을 포함한 보고들에서 재발률은 3.5% 이하였고,87) 림프절전이 여부가 불확실한(Nx) 경우에도 이와 유사한 결과를 보여주고 있어,88-90) 본 권고문에서는 경미한 갑상선외부침범을 단독 위험인자로 고려하지 않았다. 그러나, 5개 이하의 미세림프절전이 소견이 있는 저위험군에서도 경미한 갑상선외부침범이 동반된 경우가 저위험군에 포함되는지는 확실하지 않다. 림프절전이 여부가 불확실한 경우에 1.5 cm보다 큰 갑상선유두암에서는 경미한 침범이 있는 경우 26%의 높은 재발률을 보고하고 있고(다만, 이 경우 림프절전이가 없는 경우도 10.6%의 재발률을 보임),88) 다수의 보고에서 림프절전이가 동반된 대상군에서는 5% 이상의 재발률을 보이므로(Table I.5.2.B), 동반된 다른 위험인자를 고려한 평가가 필요하다.91-112) 한편, 두 개의 국내 연구에서 침범이 없는 경우부터 경미한 침범에서 육안적 침범이 있는 갑상선유두암 순서로 종양의 크기가 커지고 림프절전이가 많아짐을 보고하였다.14,91) 요약하면, 비록 경미한 갑상선외부침범 소견만 발견된 경우에는 낮은 재발률을 보여 단독 위험인자로 고려하지 않았지만, 다른 위험인자가 동반되었을 때 그에 따른 재발위험도를 더 증가시키는지 여부는 아직까지 불확실하여 이에 대한 주의가 필요하다. 이에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

최근에는 육안적 침범 중에서도 띠근육(strap muscle)까지의 육안적 침범이 있을 경우 재발률이 5.9-29.4%, 사망률 1.1-3.6%로 보고되어, 다른 장기로의 침범(되돌이후두신경, 기도 등)에 비해 재발위험성이나 사망률이 낮다.92-97) 우리나라만의 보고에서는 재발률이 5.9-10.8% 정도로 알려져 있다(Table I.5.2.B). 또한 갑상선의 가장자리에서 시작되었지만 크기가 작은 갑상선암의 경우에는 갑상선외부침범이 재발의 위험성을 높이지 않는다는 보고들이 있다.98,99) 따라서 띠근육으로의 육안적 침범이 단독으로 있을 경우(AJCC/UICC T stage T3b) 독립적으로 재발위험성을 현저히 높인다고 보기 어려워 본 권고안에서는 고위험군이 아닌 중간위험군으로 하향조정하였다.

(3) 종양 절제연(resection margin)

갑상선암의 수술적 절제의 완결성에 대해 크게 절제연 음성(R0, no gross residual disease and negative resection margins on histopathology), 현미경적 절제연 양성(R1, no gross residual disease but positive margins on histopathology), 육안적 절제연 양성(R2, gross residual disease)의 3단계로 구분한다.113,114)

R0와 R1은 장기적인 생존기간에는 차이가 없지만 R1의 재발률은 3.85-10.9%로 보고되어 본 위원회에서는 R0은 저위험군, R1은 중간위험군, R2는 고위험군으로 분류하였다. 특히 기도로의 경미한 침범이 있는 경우 shaving operation 등을 통해 R0을 기대할 수 있는 수준으로 수술한다면 R1보다 국소 재발위험성을 4.6%로 낮출 수 있다는 보고들이 있다.99,115)

(4) 피막형성갑상선분화암의 종양의 크기와 혈관 침습(tumor size and vascular invasion in follicular- patterned thyroid cancer)

갑상선여포암의 재발위험과 연관된 인자는 대표적으로 종양 크기, 종양의 피막 또는 혈관 침습이 있는데, 이들 인자들은 서로 동반되는 경우가 흔하다. 한 체계적 문헌고찰116)에서 5개의 연구 중 3개의 연구에서는 종양의 크기는 재발위험도와 연관이 없었지만,117-119) 한 연구에서는 크기가 증가할수록 재발위험도가 증가하였고,120) 다른 한 연구에서는 최소침습 갑상선여포암에서는 4 cm 이상에서만 재발위험도가 증가하였으며, 광범위침습 갑상선여포암에서는 크기에 따라 위험도가 증가하지 않았다.26) 최근 메타분석121)에서 최소침습 갑상선여포암을 대상으로 시행한 연구들은 4 cm 이하에서 1.1-9.8%, 4 cm 초과에서 5.9-16.7%로 다양한 재발률을 보였다.23-26) 한편, 미국에서 시행된 한 코호트 연구에서는 갑상선 내에 국한되고 혈관침범이 없는 4 cm 초과의 피막형성갑상선분화암은 10년 재발이 없었다는 양호한 예후가 보고되었다.20) 그러므로 피막형성 갑상선분화암이 동일한 예후를 보이는지는 불확실하지만, 본 권고안에서는 4 cm 초과인 피막형성갑상선 분화암은 저위험군에서 제외하였다(Table I.5.1.B).

이와 같이 갑상선여포암의 예후는 단순히 크기 보다는 동반 병리 소견이 중요한 영향을 미치게 되는데, 따라서 미국갑상선학회, 유럽종양학회를 비롯한 다수의 권고안에서 갑상선여포암의 재발위험도에는 종양의 크기에 관계없이 종양의 피막 및 혈관 침습 정도에 따라 위험군을 분류하고 있다. 본 권고안에서도 갑상선여포암의 피막 및 혈관 침습 정도에 따라 위험도를 분류하였다. 최소침습 갑상선여포암의 경우 재발률 0-5%로 저위험군에 해당하였다.122-124) 피막형성혈관침습 갑상선여포암의 경우 침습된 혈관이 1-3개인 경우 재발률 1.9-15.2%로 보고되어 중간위험군으로 분류하였고,125-129) 침습된 혈관이 4개 이상인 피막형성혈관침습 갑상선여포암과 광범위침습 갑상선여포암의 재발률은 각각 17.9-44.4%와125-129) 12.7-54%로26,122,124,128,130-133) 고위험군으로 분류하였다(Table I.5.2.C).26,122,124-135) 피막형성갑상선분화암 분류는 2023년에 처음 제안된 것으로, 갑상선여포암을 제외한 다른 피막형성갑상선분화암에 대해서는 아직까지 독립적으로 알려진 상세한 병리 소견에 의한 재발위험도와 같은 예후가 보고된 바가 없어, 본 권고안에서는 다른 피막형성갑상선분화암도 갑상선여포암과 동일한 기준을 적용할 것을 제안하였으며, 추후 이에 대한 연구가 필요하다.

(5) 갑상선유두암의 종양 크기(tumor size)

AJCC TNM병기에 따르면 갑상선분화암은 그 크기에 따라 T 병기가 분류되며, 재발위험도 역시 T 병기가 높아짐에 따라 증가한다. 동반된 N 병기가 재발위험도에 영향을 미치므로 해석에 제한이 있지만 본 권고안에서는 Table I.5.1.B와 같이 2 cm 이하 갑상선유두암(T1)은 1-3.5%의 재발률,10,11,14,136) BRAFV600E 돌연변이 양성인 1 cm 이하 미세갑상선유두암(T1a)은 1-2%2)의 재발률로 보고되어 저위험군으로 분류하였다. 본 위원회에서 육안적 갑상선외부침범과 림프절전이가 없는 환자 5759명의 종양 크기에 따른 재발률을 조사한 결과 5년 및 10년 재발률이 1 cm 이하에서는 1.3%와 2.5%, 1-2 cm에서는 2.7%와 4.7%, 2-4 cm에서 6.8%와 11.1%였다. 이 중 경미한 갑상선외부침범이 있는 경우 5년 및 10년 재발률이 1 cm 이하에서는 1.5%와 2.6%, 1-2 cm에서는 3.8%와 5.6%, 2-4 cm에서 9.8%와 16.7%로서, 특히 2-4 cm 크기에서는 중간위험군 수준의 재발률을 보여주었다(미발표 자료).

다른 연구에서도 갑상선에 국한된 2-4 cm 갑상선유두암(T2)의 경우, 일반적으로 재발률이 5-6%로 알려져 있지만10,13,137) 그 중 BRAFV600E 음성인 경우에는 1-2% 정도로 낮은 반면,9) BRAFV600E 양성인 경우에는 12.1%까지 높게 보고되었다.2,8,9) 이상의 결과와 BRAFV600E 음성인 갑상선유두암은 경미한 침범과 림프절전이의 위험도가 낮은 피막형성갑상선유두암에 속할 가능성이 높은 점 등을 고려하여, 본 권고안에서는 2-4 cm 크기(2 cm 초과, 4 cm 이하)의 갑상선유두암이 BRAFV600E 음성인 경우에는 저위험군으로, BRAFV600E 양성인 경우에는 중간위험군으로 분류하였다.

갑상선에 국한된 4 cm 초과의 갑상선유두암(T3a)의 재발률은 8-10%로8,10,14,137) 보고되어 BRAFV600E 변이 동반 여부와 무관하게 중간위험군으로 분류하였다(Table I.5.1.B).

(6) 갑상선유두암의 혈관 침습(vascular invasion)

갑상선유두암에서 침습된 혈관 개수에 따른 재발률은 보고되지 않았지만, 혈관 침습 여부에 따른 재발률에 대한 보고들이 있다. 혈관 침습 시 재발률은 10.7-28%였고,138-142) 대부분의 연구들에서 혈관 침습이 있는 경우에 재발위험이 증가하였다.138,140,141,143-148) 혈관 침습 시 원격전이 발생률은 12.8-31.3%였고,138,140,149,150) 혈관 침습이 있는 경우에 원격전이 위험이 유의하게 증가하였다(Table I.5.2.D).138,140,141,146,147) 그러나, 갑상선유두암에서 세분화된 혈관 침습 정도와 예후와의 연관성에 대해서는 아직까지 근거가 부족하여 추가적인 연구가 필요하다.

본 권고안에서는 피막형성갑상선분화암에서 알려진 혈관 침습과 원격전이 및 예후와의 연관성을 고려하여, 갑상선유두암에서도 피막형성갑상선분화암에서의 혈관 침습에 따른 구분과 동일하게, 침습된 혈관이 1-3개이면 중간위험군, 4개 이상이면 고위험군으로 구분하였다.

(7) 갑상선유두암의 림프관 침습(lymphatic invasion)

과거에는 병리보고서에서 갑상선유두암에서 림프관과 혈관을 구분하지 않고 합쳐서 ‘림프혈관침습(lymphovascular invasion)’으로 보고하였으며, 림프혈관침습에 따른 재발률은 16-30%로 보고되었다.151-153) 그러나 혈관 침습을 제외한 림프관 침습 단독에 의한 영향을 구분하기 어렵고, 광범위 림프관 침습(extensive lymphatic invasion)에 대한 기준을 명확히 제시하지 않아 양-반응 비교를 하기 어렵다. 또한 광범위 림프관 침습은 림프절전이를 대부분 동반하는데다, 혈관 침습과 별개로 림프관 침습 단독 유무에 따른 위험도는 임상적 근거가 부족하다. 따라서 본 권고안에서는 림프관 침습을 위험도 분류에 포함하지 않았다.

(8) 갑상선유두암의 다발성(multifocality)

다발성 미세갑상선유두암(1 cm 이하)의 재발률은 2-6%로 보고되나,2,136,154,155) 갑상선외부침범이 있고 BRAFV600E 돌연변이 양성인 다발성 미세갑상선유두암의 경우 재발률이 20%까지 보고된다.8) 그러나, 국내에서는 미세갑상선유두암의 다수가 BRAFV600E 돌연변이 양성임을 감안하여, 이를 별도의 위험인자로 고려하지 않았다. 1 cm를 초과하는 다발성 유두암의 재발률은 4-23%로 보고된다.155-157) 그러나 림프절전이가 동반되지 않은 다발성유두암은 미세암의 경우 0.78-3.5%의 재발률이 보고되었고, 1 cm 이상인 경우를 합하여도 4.4% 정도라는 보고도 있다(Table 1.5.2.E).14,155-168)

이와 같이 육안적 갑상선외부침범이 없는 다발성 미세갑상선유두암의 재발률은 4-6% 이내로 보고되고 있다.156,157) 그러나, 갑상선외부침범이나 림프절전이(N1a, N1b) 등 다른 임상병리학적 특성이 동반되면 23%까지 증가한다.156) 따라서 미세갑상선유두암에서 다발성 단독으로 위험도를 분류하기보다는, 동반된 다른 임상병리학적 소견의 위험도를 고려하여 재발위험을 평가할 필요가 있다.

한편, 1 cm보다 큰 갑상선유두암이 다발성인 경우에 대해서는 아직까지 근거가 불분명하다. 절반 정도의 환자에서 림프절전이가 동반된 1 cm 초과의 다발성 갑상선유두암 환자에서는 평균 5년 재발률이 6-6.6%로 보고되고 있으며, 이는 미세갑상선유두암에서의 2.4%보다는 높다.155,157) 또한 다발성 병소가 양엽에 존재하는 경우에 한쪽 엽에만 있는 경우와 유사한 재발위험도를 가지는지에 대해서는 근거가 불분명하여 이에 대한 주의가 필요하다.

(9) 전신스캔(whole-body scan)

미국갑상선학회, 유럽종양학회를 비롯한 다수의 권고안에서 방사성요오드 잔여갑상선제거술(수술 후 첫 번째 방사성요오드 치료) 시 시행한 전신스캔 소견을 기준으로 재발위험도를 평가한다.2,8,38,169) 갑상선부위(thyroid bed) 외에 섭취가 없는 경우 저위험군으로, 갑상선부위 이외의 경부 섭취가 있는 경우는 중간위험군으로 분류하고 있다. 최근 림프절전이와 갑상선외부침범을 동반한 갑상선유두암 환자에서 방사성요오드 잔여갑상선제거술 이후 전신스캔에서 갑상선부위 외에는 섭취가 없는 경우 7%의 재발률(5년 재발률 4%)을 보고한 연구가 있으나,163) 전신스캔 결과에 따른 재발률을 보고한 연구는 부족하여 이전 권고안과 동일하게 분류하도록 하였다.

(10) 전이림프절 개수 및 크기(lymph node count and size)

전이림프절의 크기와 개수가 모두 재발위험도에 영향을 미칠 수 있는데(Table I.5.2.F), 한 연구에서는 크기 0.2 cm 이하의 미세림프절전이만 있는 경우 재발률을 5%, 1 cm보다 큰 림프절전이가 있는 경우 재발률을 32%로 보고한 바 있다.170) 또다른 연구에서는 3 cm 이상의 림프절전이가 있는 경우 재발률은 27%로 3 cm 미만의 경우인 11%보다 재발률이 크게 증가하였다.171) 국내 연구 결과로 원격전이 없이 갑상선전절제술 및 방사성요오드 치료를 받은 N1 환자를 대상으로 분석된 결과가 있는데, 크기 3 cm 이하의 림프절전이를 가진 환자의 경우 림프절 피막 침범 여부 및 전이림프절 수에 따라 4-12.7%의 재발률을 보였으며, 3 cm를 초과한 림프절전이가 있을 경우 재발률은 67%로 크게 증가하였다. 이에 본 권고안에서는 0.2 cm 이하 크기의 전이림프절을 림프절 미세전이(lymph node micrometastasis)로 정의하고, 5개 이하의 림프절 미세전이는 저위험군으로 분류하였고, 3 cm 초과의 전이림프절이 하나라도 있을 경우 고위험군으로 분류하였고,2,172) 저위험군과 고위험군에 해당하지 않는 림프절전이는 중간위험군으로 분류하였다.

전이림프절의 수는 림프절 절제 정도와 병리학적 평가 기준에 따라 차이가 있으나, 진단 당시 절제된 전이림프절의 수가 많을수록 재발위험과 양의 상관관계가 있다고 알려져 있다(Table I.5.2.G).91,163,171-179) 미국갑상선학회에서는 전이림프절이 5개 이하면 재발률이 3-8% (중앙값 4%), 5개 초과 시 7-21% (중앙값 19%)로 보고하였다.172) 국내 연구도 이와 유사한 결과를 보였으며, 종양 크기 2 cm 미만의 갑상선유두암 환자 3282명을 분석한 국내 다기관 연구에서는 림프절전이가 2개 미만일 경우 10년 재발위험이 4%였지만, 2개 이상일 경우에는 16.8%로 증가하였다.175) 또 다른 2384명의 갑상선유두암 환자를 분석한 국내 연구에서는 10년 재발위험률을 림프절전이가 없을 경우 1.2%, 1-5개는 3%, 6-10개는 12.9%, 10개를 초과할 경우 27.7%로 보고하였다.176)

(11) 림프절외부침범(extranodal extension, ENE)

림프절외부침범이란 림프절 내에 전이된 종양이 림프절의 피막을 침범하고 외부로 돌출하는 것으로, 림프절 재발과 연관성이 높다고 알려져 있다. 19개의 연구에 대한 체계적 고찰 결과 림프절외부침범이 갑상선암의 예후에 부정적인 영향을 미친다고 보고하였다.180) 12개의 갑상선유두암 환자 대상 연구에 대한 메타분석에서는 림프절외부침범이 있을 경우 재발위험이 2.21배 증가하는 것으로 보고하였으며, 여러 변수를 보정한 위험비 역시 유의한 결과가 관찰되었다.181)

미국갑상선학회에서는 림프절외부침범을 동반한 전이림프절이 3개 미만인 경우 재발률이 1-4%에 불과하지만, 3개 이상인 경우 32%로 증가한다는 연구 결과들을 근거로 3개 이상을 고위험군의 한 요소로 보고하였다.163,172,180) 2384명의 갑상선유두암 환자를 대상으로 한 국내 연구에서는 림프절외부침범을 동반한 전이림프절이 없는 경우 림프절 재발률은 2.28%였으나, 림프절외부침범이 있는 경우는 림프절 재발률은 13.2%로 증가하였다.176) 다른 국내 연구에서는 전이림프절이 5개 이하, 최대 크기가 3 cm 이하인 경우 림프절외부침범이 없을 경우 3년 재발위험은 4%였고, 림프절외부침범이 1-3개일 경우 11%로 증가하였다. 하지만 전이림프절이 5개 이상인 경우에는 림프절외부침범이 없을 경우 3년 재발위험률 13%, 1-3개는 11%, 4개 이상일 때는 15%로 비슷하게 보고되었다.173)

따라서 림프절외부침범이 전이림프절에 동반될 경우, 개수에 따른 재발위험도를 고려할 것이 바람직하다(Table I.5.2.H).163,172-174,176,179,181,182) 다만, 우리나라의 연구에 따르면 중간위험군으로 분류되는 전이림프절이 5개 이하인 경우에는 림프절외부침범 소견이 있는 경우 재발위험도가 증가하지만, 전이림프절의 개수가 5개 초과인 경우에는 림프절외부침범의 동반에 의해 추가적인 재발률이 높아지지는 않았다(Table I.5.2.F-G).173)

(12) 전이림프절 비율(lymph node ratio)

전이림프절 비율은 전이림프절의 개수를 절제한 림프절의 개수로 나눈 값으로 정의된다. 전이림프절 비율은 기존의 진료권고안에서 제시한 위험군 분류에는 포함되어 있지 않았다. 그러나 9개의 후향적 연구에 대한 체계적 고찰에서 전이림프절 비율이 국소 재발을 독립적으로 예측하였다.183) 국내 연구들에서도 전이림프절 비율과 재발의 유의한 연관성을 보고하였는데, 전이림프절 비율의 절단값은 0.22-0.65까지 다양하였다.179,182,184-186) 한 연구에서는 전이림프절 비율 0.29 이상일 때 재발률 12.4%로, 0.29 미만일 때의 2.5%에 비해 높았다.187) 다른 연구에서는 전이림프절 비율 0.65 이상일 때 10년 무재발생존율이 75.4%로, 0.65 미만일 때의 98.5%에 비해 낮았다.179) 15,698명의 갑상선암 환자를 대상으로 한 24개의 연구를 메타분석한 결과 역시 높은 전이림프절 비율이 무병생존율의 감소와 연관되었다(Table I.5.2.I).13,175-179,182,184,187-190)

비록 전이림프절 비율이 절단값에 대한 일관된 기준이 없고, 그에 따른 연구간 이질성으로 인하여 특정 비율을 위험도 평가 기준에 포함시키기 어렵지만, 전이림프절 비율의 증가는 재발위험을 유의하게 증가시키므로 재발위험도 판단 시 함께 고려해야 한다.

I.5.3. 수술 후 혈청 갑상선글로불린의 유용성

I.5.3.A. 수술 후 질병이나 잔여갑상선의 존재를 평가하고 질병의 잠재적 재발을 예측하기 위해 혈청 갑상선글로불린(TSH-비자극 혹은 TSH-자극) 측정을 권고한다. 권고수준 1

혈청 갑상선글로불린 측정(갑상선글로불린항체 포함)은 수술 후 초기 평가에 초음파검사와 같이 혹은 단독으로 시행된다. 수술 후 갑상선글로불린의 예측능력은 잔존 갑상선암 혹은 잔여 정상 갑상선조직의 양, 잔존 갑상선암의 갑상선글로불린 생산력, 측정 당시의 TSH 농도, 갑상선글로불린 측정법의 민감도, 갑상선글로불린 기준값, 방사성요오드가 섭취되는 국소 혹은 원격전이의 위험도, 갑상선절제술 후 경과 기간, 스캔 기법(SPECT/CT 혹은 평면 영상) 등 여러 요소에 의해 영향을 받는다. 특히, 수술 후 잔여 정상 갑상선조직의 양은 갑상선 절제범위(엽/부분절제술 또는 전절제술) 또는 방사성요오드 잔여갑상선제거술 여부에 따라 혈청 갑상선글로불린 농도의 정상치와 예후 예측능력이 달라질 수 있어, 이에 대해서는 추가 연구와 이에 따른 기준값의 설정이 필요하다.

갑상선전절제술 후 방사성요오드 잔여갑상선제거 시 TSH-자극 갑상선글로불린이 1-2 ng/mL 이상이면 재발의 위험이 높았으며,191-200) 다변량분석에서도 갑상선암의 지속 혹은 재발의 독립적인 예측 인자였다.191,193,194,199,200) TSH-자극 갑상선글로불린이 높으면(10-30 ng/mL 이상) 낮은 생존율과 관련 있는 반면,199,201,202) TSH-자극 갑상선글로불린 1-2 ng/mL 이하는 관해의 강력한 예측지표이다. 그러나, 방사성요오드 치료 여부를 결정하는 갑상선글로불린(TSH-자극 혹은 비자극)의 기준값은 결정되어 있지 않다. 때문에 수술 후 방사성요오드 잔여갑상선제거술의 필요성에 대한 의사 결정에 있어 수술 후 갑상선글로불린 값은 방사성요오드 잔여갑상선제거가 필요 없는 환자를 확인하는 것보다 방사성요오드 잔여갑상선제거술이 필요한 환자를 확인하는데 더 유용할 것이다.

최근에는 방사성요오드 잔여갑상선제거는 시행하지 않고 엽절제술이나 전절제술만 받은 갑상선암 환자들의 갑상선글로불린 농도와 재발률을 분석한 여러 연구결과들이 보고되고 있다. 갑상선엽절제술을 받은 환자에서 갑상선글로불린이 현저히 높거나 점차 증가하는 추세인 경우 재발률이 높았다. 엽절제술을 받은 환자 중 갑상선글로불린이 20 ng/mL를 초과하는 경우 56%가 재발하였고,203) 갑상선글로불린 농도가 점차 증가한 환자 중 22%가 재발하였다.204) 갑상선전절제술 후 방사성요오드 잔여갑상선제거술을 받지 않은 경우 갑상선글로불린이 1 ng/mL를 초과하는 경우 재발률 5.9%였지만 1 ng/mL 이하에서는 0.4%였다.205) 반면 1 ng/mL 초과인 경우에도 재발한 환자가 없었다는 보고들도 있었다.206,207) 한 체계적 문헌고찰208)에 따르면 갑상선엽절제술을 받았거나 방사성요오드 잔여갑상선제거술을 받지 않은 갑상선전절제술 환자에서 혈청 갑상선글로불린의 측정은 재발 예측에 대한 근거가 부족하다고 보고하였다. 따라서 본 권고안에서는 수술 후 혈청 갑상선글로불린의 특정 농도를 기준으로 재발위험도를 예측하기는 어려우며, 추후 갑상선글로불린의 역할에 대한 전향적 연구가 필요하다.

I.5.4. 수술 후 갑상선암 분자표지자 검사의 역할

I.5.4.A. 수술 후 예후를 예측하기 위해 BRAFV600E, RAS, TERT 프로모터 돌연변이에 대한 검사를 고려할 수 있다. 권고수준 2

TERT 프로모터 돌연변이를 가진 갑상선유두암 또는 갑상선여포암에서는 40% 초과의 재발률,3-5) BRAFV600E 돌연변이를 가진 갑상선유두암에서는 5.9-34.1%의 재발률이 보고되고 있다.209) BRAFV600E 돌연변이와 TERT 프로모터 돌연변이가 동반된 경우, 혹은 RAS 돌연변이와 TERT 프로모터 돌연변이가 동반될 것과 같이 위험도를 증가시키는 2개 이상의 돌연변이가 동반된 경우 재발률 40% 이상으로 고위험군으로 분류된다.210-212) 따라서 수술 후 예후를 예측하기 위한 용도로 BRAFV600E, RAS, TERT 프로모터 돌연변이를 검출하기 위한 검사를 고려할 수 있다.

갑상선유두암에서 BRAFV600E 돌연변이와 나쁜 예후와의 연관성은 연구에 따라 다르게 보고되고 있다. 여러 후향적 연구에서 BRAFV600E 돌연변이와 TERT 프로모터 돌연변이가 공존하는 경우가 BRAFV600E 돌연변이만 있거나, TERT 프로모터 돌연변이만 있거나, 돌연변이가 없는 경우에 비해 유의하게 나쁜 예후를 보인다고 보고되었다.210,213) 26개 연구를 분석한 메타 연구에서 두 돌연변이가 함께 있는 경우가 BRAFV600E 돌연변이만 있는 경우(오즈비 4.35, 95% 신뢰구간 2.17-9.09), 돌연변이가 모두 없는 경우(오즈비 7.23, 95% 신뢰구간 3.37-15.51)에 비하여 종양 재발의 위험이 높았다.5)

갑상선 내에 국한된 1-4 cm 크기의 갑상선유두암에서 TERT 프로모터 돌연변이가 있는 경우, 전절제술을 시행한 환자 군의 10년 무병생존율이 100%로 엽절제술을 시행한 군(64.5%)에 비하여 유의하게 높았다.214) 또한 TERT 프로모터 돌연변이를 동반한 최소침습 및 피막형성혈관침습 여포암의 경우 광범위침습 여포암과 원격전이 발생률과 종양 재발률에 차이가 없고, 2 cm 보다 큰 최소침습 및 피막형성 혈관 침습 여포암의 경우, TERT 프로모터 돌연변이가 있는 군에서 그렇지 않은 군보다 무병생존율이 낮아 TERT 프로모터 돌연변이 유무에 기반하여 갑상선완료절제술을 결정할 수 있다고 주장하는 연구가 보고되었다.6) 따라서 수술 후 TERT 프로모터 돌연변이가 검출된 갑상선분화암의 경우 갑상선완료절제술과 함께 방사성요오드 치료를 고려해볼 수 있다.

앞서 기술된 장기 예후에 더하여 Bournaud 등215)은 TERT 프로모터 돌연변이가 초기 치료 직후의 불완전 반응(45.7% vs. 18.1%)과 연관되어 있고, 진단 당시 원격전이와 공격적인 조직학적 특성이 없는 경우에도 낮은 무병생존율을 보고한 바 있으므로 TERT 프로모터 돌연변이가 있는 환자의 경우 추적관찰 기간 단축을 고려해볼 수 있다. 그러나, 1 cm 이하의 갑상선유두암을 대상으로 한 대부분의 연구에서 TERT 프로모터 돌연변이 유무는 예후 인자로서의 역할이 없는 것으로 보고하고 있다.216-220)

갑상선여포암의 경우, 51개의 연구를 분석한 메타 연구에서 TERT 프로모터 돌연변이가 종양의 재발(오즈비 4.59, 95% 신뢰구간 2.08-10.13), 질병특이 생존기간(오즈비 9.28, 95% 신뢰구간 3.35-25.70)과 연관된 것이 보고되었다.4) 또한 갑상선분화암에서 RAS 및 TERT 프로모터 돌연변이가 함께 있는 경우 종양의 재발(오즈비 5.36, 95% 신뢰구간 1.20-24.02)과 사망(오즈비 14.75, 95% 신뢰구간 1.36-167.0)의 위험을 높이는 것이 확인되었다.212) 다만, 기존의 TERT 프로모터 돌연변이에 대한 연구 결과는 대부분 TERT 프로모터 돌연변이만 평가하거나 BRAFV600E 또는 RAS 돌연변이와 같이 제한된 수의 돌연변이만 확인된 것으로, 다른 유전자의 돌연변이와 동시에 존재한 영향이 반영되었을 가능성을 확인할 수 없으므로, 이의 적용에 주의를 요한다.

전임상연구에서 BRAFV600E 돌연변이의 존재는 나트륨-요오드 전달체(Na-I symporter, NIS) 발현과 방사성요오드 섭취를 유의하게 감소시키는 것으로 보고되고 있다.221) 13개의 전향/후향 연구를 분석한 메타 연구에서 BRAFV600E 돌연변이(오즈비 3.60, 95% 신뢰구간 1.74- 7.46)와 함께 TERT 프로모터 돌연변이(오즈비 9.84, 95% 신뢰구간 3.60-26.89)가 방사성요오드 섭취 감소의 위험을 높이는 인자로 나타났다.222) 하지만, BRAFV600E, TERT 프로모터를 비롯한 다른 유전자의 돌연변이가 방사성요오드 잔여갑상선제거나 보조치료에 영향을 줄 수 있는지, 혹은 투여 용량을 조절해야 하는지에 대한 임상 자료는 불충분하여, 이에 있어서 분자표지자의 역할은 아직 정립되지 않았다.

중심 단어: 갑상선분화암, 위험도 평가, 예후, 재발, 진료권고안, 대한갑상선학회.

Acknowledgments

국가암가이드라인 사업에 참여하여 핵심질문 선정부터 권고안 도출까지 상세하게 검토해 주신 방법론 전문가 최미영 박사님과 행정적 도움을 주신 대한갑상선학회 이재은 실장님께 감사의 인사를 드립니다. 본 권고안은 대한갑상선학회 연구비와 국가암가이드라인 연구비(grant number: 2112570)의 지원으로 시행되었습니다.

Conflicts of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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