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Significance of Lymphovascular Invasion as a Prognostic Factor in Patients with Papillary Thyroid Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis
Int J Thyroidol 2023;16(2):157-165
Published online November 30, 2023;  https://doi.org/10.11106/ijt.2023.16.2.157
© 2023 Korean Thyroid Association.

Ho-Ryun Won and Bon Seok Koo

Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Chungnam National University College of Medicine, Daejeon, Korea
Correspondence to: Bon Seok Koo, MD, PhD, Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Chungnam National University College of Medicine, 266 Munhwa-ro, Chung-gu, Daejeon 35015, Korea
Tel: 82-42-280-7690, Fax: 82-42-253-4059, E-mail: bskoo515@cnuh.co.kr
Received October 30, 2023; Revised November 8, 2023; Accepted November 8, 2023.
This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0), which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Conflicting research results have been reported regarding the influence of lymphovascular invasion as a prognostic factor for recurrence of papillary thyroid cancer, and thus, it is continuously discussed. This systematic review and meta-analysis identified an association between recurrence rate and histological lymphatic or vascular invasion in patients with papillary thyroid carcinoma. Clinical data and outcomes were collected from MEDLINE, Embase, the Cochrane Database of Systematic Reviews and KoreaMed. Selection criteria included studies reporting local or distant recurrence rates according to histological lymphatic or vascular invasion in patients with papillary thyroid carcinoma. Twelve observational studies were included in this study. When vascular invasion was confirmed histologically in patients with papillary thyroid cancer, the local recurrence rate was odds ratio 2.544 (95% confidence interval [CI], 1.469-4.407) compared to the patient group without vascular invasion, and the distant recurrence rate was 5.126 (95% CI, 2.853-9.212). The correlation between lymphatic invasion and recurrence rate could not be analyzed. As a result, this systematic review and meta-analysis confirmed that histological vascular invasion affects the rate of local or distant recurrence in patients with papillary thyroid cancer. Therefore, the presence of histological vascular invasion must be evaluated in patients with papillary thyroid cancer.
Keywords : Thyroid cancer, Papillary thyroid cancer, Lymphovascular invasion, Vascular invasion, Recurrence
서 론

갑상선암은 가장 흔한 내분비 악성 종양이며, 그 발병률은 전 세계적으로 지속적으로 증가하고 있다. 2023년에 보고한 2020년 국가암통계에 의하면 갑상선암은 남녀 전체 암 발생에서 11.8%를 차지하며 가장 높은 발생률을 나타냈다. 이러한 갑상선암의 86% 이상을 갑상선분화암이 차지하며 이 중 대부분은 갑상선유두암으로 다른 암종에 비해 비교적 예후가 좋다.1) 제8판 American Joint Committee on Cancer staging manual에 따르면 10년 질병 특이 생존율은 1기의 경우 99.8%, 2기의 경우 88.3%로 보고하였다.2) 또한, 1기 또는 2기 진단을 받은 환자가 전체 갑상선분화암 환자의 95%를 차지한다.2)

갑상선분화암의 예후는 상대적으로 좋지만, 방사성요오드 치료(radioactive iodine ablation therapy), 갑상선자극호르몬 억제 요법(thyroid-stimulating hormone suppression) 등의 여러 재발을 낮추기 위한 치료 기술이 발전했음에도 불구하고 재발률은 여전히 높게 보고되고 있으며 재발 고위험군에서는 68%까지 재발률이 나타난다고 보고되었다.3) 이러한 재발에 관계된 예후 인자는 성별, 나이, 종양의 크기 등 여러 가지가 확인되었으며, 따라서 2015년에 발간된 미국갑상선학회(American Thyroid Association) 가이드라인은 이러한 예후 인자들을 분석하여 재발 위험도에 대하여 3단계(낮음, 중간, 높음)로 구분하였다.4) 이 가이드라인에 의하면 갑상선유두암은 혈관 침범(vascular invasion)이 확인되는 경우 15-30%의 재발률과 관련된 예후 인자로 명시하였으나 연구에 따라 그 결과가 상이하게 나타난다고 보고하였다.4) 또한 림프관 침범(lymphatic vessel invasion)에 따른 예후와의 연관성에 대해서는 명시하고 있지 않다. 더불어 림프관과 혈관의 구분이 모호한 경우 림프-혈관침범(lymphovascular invasion)이라는 용어가 혼동되어 사용되기도 한다.

따라서 본 체계적 문헌 고찰 및 메타분석은 갑상선유두암 환자의 종양 재발에 대한 림프-혈관침범의 영향 확인을 목표로 연구를 수행하였다.

본 론

검색 전략(search strategy)

전반적인 문헌 검색 및 분석 과정은 PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)에서 권장하는 지침을 기반으로 수행하였다.5) 네 가지 데이터베이스(MEDLINE, Embase, Cochrane library 및 KoreaMed)를 이용하여 관련 문헌을 검색하였고, 1974년부터 2022년 4월까지 출판된 연구를 대상으로 하였다. 주제와 관련된 검색어에 대한 동의어 선택 범위를 확대하고, 해당 용어를 모두 활용한 검색 전략을 수립하였다. MeSH와 EMTREE에서 검색어와 관련된 통제 어휘를 확인하여 관련 용어를 모두 포함하였다.

포함 기준(eligibility criteria)

4개의 데이터베이스에 검색 전략을 적용한 결과, 중복문서를 제외하면 총 579개의 문서가 확인되었다. 추가적으로 수기 검색(hand searching)을 통한 11개의 논문을 추가하였다. 연구 선정 과정은 2명의 독립적인 심사위원에 의해 2단계에 걸쳐 진행하였다. 첫 번째 단계에서는 제목과 초록 검토를 통해 48개의 관련 문서를 식별하였다. 마지막 검토 단계에서 (1) 핵심 질문이 관심 환자를 대상으로 하지 않은 경우, (2) 핵심 질문에 필요한 결과와 노출이 포함되지 않은 경우, (3) 인간을 대상으로 하지 않거나 원문 확보가 불가능한 경우는 대상 연구에서 제외하였다. 최종적으로 12개의 연구가 선택되었다(Table 1).6-17) 모든 단계는 각 검토자가 독립적으로 수행했으며, 불일치 사항은 두 검토자 간의 토론과 합의를 통해 결정하였다.

Studies included in the systematic review and meta-analysis

Study Enrolled patients Surgical method RAI (%), prophylactic CND (%) Locoregional recurrence Distant recurrence Others
All Control group Experimental group All Control group Experimental group
Wreesmann et al., 2015 698, vascular invasion (47) LT, TT 276 (40%), NR 6.7% (47/698) 6.5% (42/651) 10.6% (5/47) 4.9% (34/698) 4.2% (29/651) 10.6% (5/47) 1. 10-y distant recurrence-free survival: 95.6%/89.3% (p=0.031)
2. 10-y regional recurrence-free survival: 93.5%/88.5% (p=0.727)
Suh et al., 2015 3381, vascular invasion (9) TT 2115 (62.6%), 3381 (100%) 2.2% (75/3381) 2.1% (69/3342) 15.4% (6/39) NR NR NR 1. Recurrence: 8.3% (15/180) in lymphatic invasion (LI+), 1.9% (60/3201) in no LI
2. Locoregional recurrence: HR 3.177 (1.275-7.615) (p=0.013)
Castro et al., 2016 59, vascular invasion (26) LT, TT NR, NR (10%) NR 27.3% (9/33) 50% (13/26) NR NR NR Recurrence (univariate): OR 0.6 (0.13-2.81) (p=0.517)
Sorrenti et al., 2020 936, vascular invasion (51) LT, TT 565/1148 (49.2%), NR NR 2.5% (22/885) 9.8% (5/51) NR NR NR
Falvo et al., 2005 400, vascular invasion (39) TT NR, 400 (100%) NR 3.6% (13/361) 20.5% (8/39) NR 1.7% (6/361) 12.8% (5/39) Cancer specific death: 2 (0.6%)/3 (7.7%) (p by log rank <0.001)
Furlan et al., 2004 308, vascular invasion (18) LT, TT 83.3% (VI+)/64.1% (VI-), NR NR 0% (NR) 1.7% (NR) NR 0% (NR) 1% (NR) Disease specific mortality: 1.9%/0%
Cao et al., 2016 412, vascular invasion (103) LT, TT 82.7% (VI+)/19.4% (VI-), NR NR 12.6% (309/39) 16.5% (17/103) NR 2.9% (9/309) 20.4% (21/103) 1. Disease specific mortality: 1.9%/0.6%
2. Distant recurrence (multivariate): HR 3.628 (1.473-8.935) (p=0.005)
Chereau et al., 2016 2518, vascular invasion (71) TT 1248 (50%), 2518 (100%) NR 2.4% (59/2447) 2.8% (2/71) NR NR NR
Gardner et al., 2000 259, vascular invasion (31) TT NR NR 11.2% (29/259) 16.1% (5/31) NR 6.2% (16/259) 19.4% (6/31)
Akslen et al., 1993 173, vascular invasion (24) TT NR NR 32.9% (49/149) 25% (6/24) NR NR NR Over-all survival: 66.6%/94.5%
Kim et al., 2006 662, lympho-vascular invasion (33) TT 100%, NR NR 14% (82/629) 29% 9/33 NR NR NR Disease-free survival (univariate): 3.82 (log rank test)
Lee et al., 2014 259, lympho-vascular invasion (10) LT, TT NR, NR NR 7.2% (14/194) 30% (3/10) NR NR NR Recurrence-free survival (multivariate): HR 2.047 (0.542-7.730)

CND: central neck dissection, HR: hazard ratio, LT: lobectomy, NR: not recorded, RAI: radioactive iodine, TT: total thyroidectomy

데이터 추출(data extraction)

본 연구의 목적과 일치하는 데이터는 검토자 1인에 의해 추출되었다. 갑상선유두암 환자에서 조직학적으로 림프-혈관침범이 확진된 환자의 국소 재발률 또는 원격 재발률에 대한 데이터를 추출하였다. 또한, 임상 결과에 영향을 미칠 수 있는 모든 임상 정보와 치료 경과에 관한 데이터도 추출하였다.

편향 위험의 분석(risk of bias analysis)

분석에 포함된 연구는 모두 후향적 관찰 연구로 확인되었다. 따라서 비 무작위 실험 연구의 질을 평가하기 위해 RoBANS (Risk of Bias for Nonrandomized Studies) version 2.0 도구를 사용하였다. 8개의 평가 항목에 대하여 위험도가 낮음, 위험도가 높음, 위험도가 불명확의 3단계로 평가하였다. 2명의 검토자가 각 항목을 독립적으로 평가한 후, 일치하지 않은 항목을 재분석하였다. 평가 결과는 Review Manager 5.4 (Cochrane, London, UK)를 이용하여 요약하였다(Fig. 1).

Fig. 1. Risk of bias summary using RoBANS version 2.0. A: comparison possibility of participants, B: selection of participants, C: confounding variables, D: intervention (exposure) measurement, E: blinding of outcome assessment, F: outcome evaluation, G: incomplete outcome data, H: selective outcome reporting (red circle: high risk, green circle: low risk)

데이터 분석(quantitative data analysis)

갑상선유두암으로 수술적 치료를 받은 환자의 검체에서 조직학적으로 림프, 혈관 또는 림프-혈관침범을 보인 환자들을 대상으로 추적기간 중 국소재발 또는 원격 재발과 관련된 데이터를 추출하였다. 신뢰구간(confidence interval, CI)은 Comprehensive Meta-Analytic 프로그램 버전 3 (Biostat, Inc., Englewood, NJ, USA)의 각 연구에서 발생한 사건 발생률을 사용하여 계산하였다. 결과는 odds ratio (승산비)로 표현하였다. 모든 메타분석은 95% CI를 기반으로 했으며 무작위 효과 모델을 사용하였다.

연구 이질성 평가(assessment of study heterogeneity)

메타분석을 수행함에 있어 대상 연구 간에 차이가 있다는 가정 하에 Random-Effect Model을 적용하였다. 혈관침범과 국소 재발률과의 관계에 대한 메타분석에는 총 10개 연구가 포함되었으며, I2 값이 84.62%로 높은 이질성을 보였다. 림프-혈관침범과 국소 재발률과의 관계에 대한 메타분석에는 2개 연구가 포함되었으며, I2 값은 0%로 나타났다. 혈관침범과 원격 재발률과의 관계에 대한 메타분석에는 총 5개 연구가 포함되었으며, I2 값이 23.97%로 낮은 수준의 이질성을 보여주었다.

연구 선택

2명의 독립적인 검토자가 선정 과정을 거쳐 제외 기준을 만족하는 연구를 제외시킨 후 12개의 연구를 선정하여 분석하였다(Fig. 2). 분석에 포함된 연구 목록은 관련 정보, 필요한 결과 및 데이터와 함께 Table 1에 요약하였다.

Fig. 2. PRISMA flow diagram showing the selection of studies for inclusion in the systematic review and meta-analysis.

조직학적 혈관침범과 국소 재발률과의 관계

갑상선유두암으로 갑상선엽절제술(thyroid lobectomy) 혹은 갑상선전절제술(total thyroidectomy)을 시행받은 후 조직학적으로 확인되는 혈관침범을 가지고 있는 환자를 대상으로 연구를 진행한 논문을 대상으로 데이터를 추출하였다. 총 10개의 후향적 관찰 연구가 포함되었으며, 국소 수술 부위 또는 지역 림프절에 재발이 확인된 비율을 보고한 논문의 데이터를 메타분석 시행하였다. 무작위효과모델을 이용한 메타분석을 실시하였고 그 결과를 Table 2에 보고하였다. 10개의 해당 논문에 대한 메타분석에서는 I2 값이 64.43%로 중간 수준의 이질성을 보여주었다. 결과적으로 갑상선유두암으로 갑상선엽절제술 혹은 갑상선전절제술을 시행받은 후 조직학적으로 확인되는 혈관침범을 가지는 경우 혈관침범이 없는 환자에 비해서 odds ratio 2.544 (95% CI, 1.469-4.407)의 비율로 국소 재발률이 높은 것으로 확인되었다.

Association between histological vascular invasion and local recurrence rate

CI: confidence interval

조직학적 림프-혈관침범과 국소 재발률과의 관계

갑상선유두암으로 갑상선엽절제술(thyroid lobectomy) 혹은 갑상선전절제술(total thyroidectomy)을 시행받은 후 조직학적으로 림프-혈관침범을 정의하여 이러한 소견이 동반된 환자를 대상으로 국소 재발률에 대한 결과를 보고한 논문에서 데이터를 추출하였다. 2개의 후향적 관찰 연구가 포함되었으며, 국소 수술 부위 또는 지역 림프절에 재발이 확인된 비율을 보고한 논문의 데이터를 메타분석을 시행하였으며 그 결과를 Table 3에 요약하였다. 갑상선유두암으로 갑상선엽절제술 혹은 갑상선전절제술을 시행받은 후 조직학적으로 확인되는 혈관침범을 가지는 경우 혈관침범이 없는 환자에 비해서 odds ratio 3.004 (95% CI, 1.489-6.509)의 비율로 국소 재발률이 높은 것으로 확인되었다.

Association between histological lymphovascular invasion and local recurrence rate

CI: confidence interval

조직학적 혈관침범과 원격 재발률과의 관계

갑상선유두암으로 갑상선엽절제술 혹은 갑상선전절제술을 시행받은 후 조직학적으로 확인되는 혈관침범을 가지고 있는 환자를 대상으로 연구를 진행한 10개의 논문에서 원격 재발률을 보고한 5개의 논문을 대상으로 하위그룹 메타분석을 수행하였다. 마찬가지로 연구 집단의 이질성으로 고려하여 무작위효과모델을 이용하였으며, 5개의 해당 논문에 대한 하위그룹 메타분석에서는 I2 값이 23.965%로 낮은 수준의 이질성이 확인되었다. 결과적으로 갑상선유두암으로 갑상선엽절제술 혹은 갑상선전절제술을 시행받은 후 조직학적으로 확인되는 혈관침범을 가지는 경우 혈관침범이 없는 환자에 비해서 odds ratio 5.126 (95% CI, 2.853-9.212)의 비율로 원격 재발률이 높아짐이 확인되었으며, 국소 재발률보다 원격 재발률이 높은 비율로 나타났다.

결 론

갑상선암은 2020년 기준 전 세계 암 중 9위(3%)를 차지하는 가장 흔한 내분비 계통 암이다.18) 특히 한국에서는 수년간 높은 발병률이 지속되고 있으며, 최근에 발표된 국가 암 통계에 따르면 2020년 기준 남녀 전체에서 가장 많이 발생한 암이 갑상선암이며 한 해 약 3만 명 정도의 새로운 갑상선암 환자가 발생하고 있다. 이러한 갑상선암 중 대부분을 차지하는 것이 분화갑상선암 중 갑상선유두암이며 우리나라의 경우 전체 갑상선암의 95% 이상을 차지하는 것으로 보고되고 있다.19)

갑상선유두암의 예후는 다른 암 종에 비하여 상대적으로 좋지만 재발률은 여전히 무시할 수 없다. 따라서 재발의 체계적인 관리 및 치료를 위해 2015년 ATA (American Thyroid Association) 가이드라인에서는 재발 위험을 3단계(낮음, 중간, 높음)로 구분하는 위험 계층화 시스템을 제안하였다.4) 이후 연구에 따르면 분화갑상선암으로 진단받은 후 갑상선전절제술 및 방사성요오드치료(radioactive iodine ablation therapy)를 받은 환자에서 지속적인 구조적 질환 또는 재발이 저위험군에서는 3%, 중위험군에서는 21%, 고위험군에서는 68%까지 발생한다고 보고하였다.3) 이러한 예후 인자를 결정하는 인자로 종양 크기가 4 cm를 초과하는 경우, 갑상선 외 확장의 존재, 림프절 전이 및 원격 전이 등의 일부 요인이 불리한 예후 인자로 제안되었다.4) 하지만 육안적인 혈관의 침범이 아닌 조직학적인 혈관의 침범 양상과 예후와의 관계는 지속적인 논쟁이 되고 있다.15,20,21) 이와 더불어 Hematoxylin & Eosin 슬라이드에서 형태학적으로 작은 림프관과 혈관은 구별하기 어렵기 때문에 림프관 침습과 혈관침범을 함께 림프-혈관침범(lymphovascular invasion)으로 조직학적 결과가 보고되기도 하여 이러한 예후 인자로서의 불확실성을 더욱 가중시키고 있다. 따라서 이 논쟁을 명확히 하고 갑상선유두암에서 림프-혈관침범의 예후적 의미를 확인하기 위하여 체계적 고찰 및 메타분석을 수행하였다.

본 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 통하여, 갑상선유두암 환자에서 조직학적으로 혈관침범이 명확한 경우 국소 재발률과 원격 재발률 모두 odds ratio가 각각 2.544, 5.126으로 나타났으며 의미 있게 재발률과 상관관계가 있음을 확인하였다(Tables 2, 4). 반면, 림프-혈관침범으로 환자군을 정의하여 연구를 수행한 연구에서도 마찬가지로 3.004의 의미 있는 국소 재발률의 증가를 보였다(Table 3). 다만 림프-혈관침범의 경우 수행된 연구가 2개뿐으로 메타분석 결과의 영향력이 작다. 또한 림프-혈관침범이라는 구체적인 정의가 아직 모호하며, 조직학적으로 혈관침범이 명확할 경우 분명하게 기술이 필요한 점을 감안하여 그 의미는 적다. 본 연구를 통한 메타분석 결과는 2015년 ATA 가이드라인에서 혈관침범이 있는 경우 재발에 대한 중간 위험으로 분류되고, 혈관침범이 없는 경우 낮은 위험으로 분류하는 지침에 대한 근거를 뒷받침할 수 있는 결과로 생각된다.4)

Association between histological vascular invasion and distant metastasis recurrence rate

CI: confidence interval

본 연구는 여러 제한점을 가지고 있다. 먼저 재발에 영향을 줄 수 있는 예방적인 중심림프절절제술, 수술 이후 시행한 방사성요오드 치료, 그리고 수술 방법이 각각의 연구에서 통일되어 있지 않아(Table 1), 혈관침범을 가지고 있는 대상 환자군에 대한 오류 가능성이 존재한다. 또한 각각 나라별 연구마다 전체적인 재발률이 상이하게 다른 점은 본 연구 결과의 의미를 다소 축소시킨다. 하지만 조직학적인 혈관침범을 가지는 환자에서 재발률에 대한 예후에 주는 영향력을 구체적으로 평가하였다는 점에서 그 의미가 있다.

Suh 등7)의 연구와 Póvoa 등22)의 연구에서는 림프침범과 혈관침범을 따로 구분하여 각각 예후에 영향을 미치는지 확인하였다. Suh 등7)에 의하면 림프관 침범이 있는 환자에서 재발률은 8.3%로 침범이 없는 경우인 1.9%에 비하여 높음을 보고하였다. Póvoa 등22)도 림프관 침범이 있는 경우 재발 또는 병의 지속에 대한 단변량 통계에서 odds ratio 3.399로 의미 있게 증가함을 보고하였다.22) 하지만 림프관 침범에 대해서는 예후에 대하여 단독적으로 보고한 논문이 적고 다른 통계량을 보고하여 메타분석은 수행하지 못하였다. 따라서 림프관 침범에 대한 예후 인자로써 의미는 지속적인 추가 연구가 필요할 것이다. 또한 본 연구의 결과를 통해서 갑상선유두암 환자에서 림프관을 제외한 조직학적 혈관침범은 예후에 영향을 주는 만큼, 재발률을 줄이기 위한 추가적인 치료의 결정을 위하여 조직학적인 평가 과정에서 혈관침범 여부를 림프관과 구분하여 정확하게 명시하는 것이 필요할 것으로 생각된다.

결론적으로, 우리의 본 체계적 고찰 및 메타분석을 통하여 갑상선유두암 환자에서 종양 재발의 예측 인자로서 조직학적 혈관침범의 예후적 중요성을 확인하였다. 따라서 갑상선유두암 환자에서 조직학적 검사를 통해 혈관침범 여부를 주의 깊게 평가해야 한다. 또한 조직검사상 혈관침범이 확인되는 경우 면밀한 추적관찰과 동시에 환자의 여러 예후 인자들을 다방면으로 고려하여 재발을 줄이기 위한 추가적인 처치를 고려하여야 할 것이다.

중심 단어: 갑상선암, 갑상선유두암, 림프혈관침범, 혈관침범, 재발.

Acknowledgments

This work was supported by Chungnam National University and the National Cancer Center Grant (NCC-2112570-1).

Conflicts of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

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November 2024, 17 (2)
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